Deoarece în decursul practicii medicinei sportive am întâlnit frecvent cazuri de copii obezi, aduși cu forța de către părinți pentru a face sport, am hotărât să dezbat puțin acest subiect. Nu vă puteți imagina privirile acestor copii, marginalizați de colegii lor de școală, de copiii din fața blocului și apoi de colegii de la fotbal… niște grași!!! Și copilăria lor începe și se termină aici!!! Pentru a-i ajuta trebuie să căutăm întâi cauza, apoi să vedem ce putem face.
Șef lucrări dr. Olivia Carmen Timnea, medic primar medicină sportivă, București
Obezitatea, boală epidemică
Obezitatea constituie o problemă majoră de sănătate populaţională peste tot în lume, iar debutul acesteia în perioada primei copilării este tot mai des întâlnită. În România aproximativ 40% dintre copii sunt supraponderali (sursa: Societatea de Endocrinologie) prognosticul fiind cu atât mai nefavorabil cu cât momentul apariției este mai precoce şi cu cât excesul ponderal este mai mare, datorită nivelului ridicat al complicaţiilor, cu grave implicații în viața de adult.
Obezitatea – boala societății moderne
Obezitatea la copil și adolescent este frecvent legată de obiceiuri alimentare proaste, de mâncatul în exces, lipsa de exerciţiu fizic, de istoricul familial de obezitate, alături de cauze legate de afecțiunile endocrine sau neurologice, depresie sau alte probleme emoţionale, ca și de medicaţia antipsihotică sau cea steroidă.
Obezitatea, asociată cu statusul inflamator și cu disfuncția endotelială
Adipozitatea conduce la dezvoltarea unui status inflamator subclinic, instalarea disfuncţiei endoteliale, insulinorezistenţă şi dislipidemie. Disfuncţia endotelială are ca bază reducerea biodisponibilităţii substanţelor vasodilatatoare, în particular a NO, şi creşterea celor vasoconstrictoare. Remodelarea şi rigiditatea arterială reprezintă legătura dintre factorii de risc cardiovasculari (tensiunea arterială crescută, dislipidemia, etc.) şi iniţierea aterosclerozei, precum şi de elementul principal care determină complicarea acesteia. Reducerea biodisponibilităţii NO poate fi datorată mai multor factori: scăderea producţiei de eNOS, blocarea cofactorilor necesari sintezei de eNOS şi degradarea sau inactivarea în exces a NO de către speciile reactive de oxigen (SRO).Creşterea producţiei de SRO (anionul superoxid, radicalul peroxid sau radicalii liberi de peroxil) reprezintă principala cauză a scăderii biodisponibilităţii NO în bolile cardiovasculare.Creşterea stresului oxidativ asociat factorilor de risc cardiovasculari duce la apariţia leziunilor vasculare şi la creşterea permeabilităţii celulelor endoteliale disfuncţionale pentru particulele de LDL-colesterol, urmate de oxidarea acestora în intima arterială. În consecinţă, sunt eliberate o serie de factori de creştere celulară şi profibrotici, stimulându-se astfel proliferarea celulelor musculare netede şi a producerii de colagen în exces, cu iniţierea formării plăcii de aterom. Acest fenomen determină remodelare arterială, cu creşterea grosimii intima-medie, urmată de diminuarea distensibilităţii arteriale, aşa-numita rigidizare arterială precoce.
Obezitatea este asociată cu ficatul gras și dislipidemia
La copii s-a constatat și o creştere a incidenței bolii ficatului gras non-alcoolic, paralel cu creşterea incidenței obezităţii în copilărie. Astfel, incidența bolii hepatice este evaluată la 3% din populaţia pediatrică generală și la 53% din populaţia pediatrică obeză. Concentrațiile plasmatice crescute de glucoză sau de insulină induc lipogeneza hepatică, ceea ce conduce la steatoză hepatică. Pe de o parte, adipocitele încărcate cu grăsime, insulino-rezistente la obezi, menţin eliberarea acizilor graşi liberi în circulaţie, în ciuda nivelului crescut de insulină plasmatică. Valoarea mare a concentraţiei plasmatice a acizilor graşi liberi conduce la creșterea captării acestora de către hepatocit.
Dislipidemia caracteristică obezităţii este extrem de aterogenică. Pacienţii obezi prezintă un profil lipidic alterat, reprezentat de: colesterol total crescut, LDL-colesterol crescut, VLDL-colesterol crescut, trigliceride serice crescute şi HDL-colesterol scăzut.
Fiecare dintre aceste modificări se asociază independent cu creşterea riscului de boli cardiovasculare, iar agregarea lor la aceeaşi persoană sporeşte substanţial acest risc. Rezistența la insulină reprezintă baza etiopatogenică a dislipidemiei din cadrul obezităţii.
Obezitatea este asociată cu stresul oxidativ
Ţesutul adipos bine reprezentat la obezi eliberează o cantitate mare de citokine care determină o upreglare a enzimelor NADPH oxidaza, nitric oxid sintaza NOS şi mieloperoxidaza din macrofage şi adipocite. Speciile reactive formate de aceste enzime determină un stres oxidativ sistemic care va întreține un status inflamator cronic. Se creează astfel un cerc vicios la care participă adipocitokinele și speciile reactive ale oxigenului.
De asemenea, acumularea de trigliceride intracelulare la obezi inhibă lanţul respirator, având drept consecinţă eliberarea de anion superoxid şi implicit creşterea stresului oxidativ.
Acizi Omega-3 – efecte benefice asupra obezității
Efectele cunoscute ale acestora sunt: scad valoarea plasmatică TG și LDL, scad adezivitatea și migrarea monocitelor, scad agregarea trombocitelor și stimulează producția de NO. Acizii grași omega-3 au ca receptor proteina GPR120 care este indusă în obezitate. Astfel, acțiunea antiinflamatorie și de creștere a sensibilității la insulină a acestora este rezultatul activării GPR120. Acest receptor activat va inhiba atât TLR2/3/4 şi α-TNF, blocând cascada proinflamatorie. Deoarece activarea de IKKb şi JNK este comună la TLR şi α-TNF, GPR120 inhibă specific mecanisme comune proinflamatorii.
GPR120 este puternic exprimată în celulele pro-inflamatorii cum ar fi macrofagele şi adipocitele mature, cu o expresie neglijabilă în muşchi, în celulele β-pancreatice şi în hepatocite (Gotoh et al, 2007).
Markeri de stres oxidativ în obezitate
La obezi valorile sangvine ale glutationului sunt crescute comparativ cu cele de la subiecții sănătoși. Sursa principală a glutationului este ficatul, iar triggeri pentru sinteza lui sunt citokinele. Glutationul este un tripeptid, gamaglutamil-cisteinil-glicina, cunoscut cu funcție antioxidantă. De asemenea are rol în prevenirea îmbătrânirii, are rol detoxifiant (utilizat de ficat ca detoxifiant pentru acetominofen, acetonă, hidrocarburi aromatice, nitrozamine, benzopiren, metale grele, pesticide), întărește sistemul imunitar prin protejarea macrofagelor de radicalii liberi. Glutationul este implicat în multe procese metabolice, eliminând eficient radicalii liberi și alte specii reactive de oxigen (radicalii hidroxil, lipid-peroxizii, nitrit-peroxizii și apa oxigenată) în mod direct și indirect, prin reacții enzimatice. Ca substrat al glutation-peroxidazei detoxifică organismul de peroxizii formați în exces în caz de încărcare oxidativă. Asigură o protecție importantă a membranei mitocondriale și celulare față de efectele nocive ale speciilor reactive de oxigen (stres oxidativ), protejează structura terțiară a proteinelor și activează transportul aminoacizilor prin membrana celulară.
Glutationul redus este principalul transportor al grupărilor SH (sulfhidril) libere. Datorită marii reactivități a grupării SH, care are capacitatea de a ceda o pereche de electroni, realizând astfel combinații electrovalente sau covalente, reversibile sau ireversibile, grupările SH din structura glutationului sau cisteinei constituie ținta radicalilor liberi:
2GSH +2R* → GSSG +2RH*
Catalaza este o enzimă ce catalizează descompunerea peroxidului de hidrogen (apă oxigenată) în apă și oxigen, și are activitate crescută la obezi comparativ cu subiecții sănătoși. Enzima este indusă de stresul oxidativ crescut din obezitate, ca un mecanism compensator. Catalaza participă la două tipuri de reacții care consumă H2O2 (descompunerea apei oxigenate și reacția peroxidativă).
2H2O2 → 2H2O + O2
H2O2 + RH2 → 2H2O + R
Superoxid dismutaza (SOD), enzimă antioxidantă, are activitate crescută la obezi, fiind la rândul ei indusă de stresul oxidativ sistemic. Ea convertește radicalii superoxid în oxigen și peroxid de hidrogen, acesta din urmă fiind preluat de glutation peroxidază și catalază.
Sistemul tioredoxinei este compus din tioredoxină (TRX) şi tioredoxin reductază și NADPH (Arner 2000, Berndt 2007, Holmgren 2005,Yi B 2006). Sistemul tioredoxinei a fost puțin studiat la obezi, dar se impune necesitatea evaluării acestuia mai aprofundate în vederea prevenirii ficatului gras și a rezistenței la insulină, caracteristice ale obezității.Există două sisteme TRX, citosolic (TRX1) şi mitocondrial (TRX2) (Berndt, 2007). În mod funcţional, TRX este o oxidoreductază ce prezintă un centru (site) activ ditiol-disulfid, omniprezentă, responsabilă cu menţinerea statusului normal a proteinelor de constituție (Blair 2001, Berndt 2007). TRX este redusă de tioredoxin-reductaza, reacţie NADPH-dependentă (Holmgren, 1985). Datorită implicării în menţinerea statusului normal al proteinelor, TRX prezintă numeroase funcţii fiziologice incluzând transcrierea unor factori genetici, protecţia împotriva stresului oxidativ şi a controlului apoptozei (Arner, 2000).
NO sau factorul de relaxare endotelial este produs în celula endotelială de NO, sintetaza din L-arginina:
L-arginina + nNADPH + nO2 → L-citrulina + Oxidul Nitric + nNADP+
La obezi valoarea NO plasmatică este scăzută datorită decuplării NOS. Factorii care contribuie la decuplare sunt homocisteina plasmatică crescută, tetrahidrofolatul crescut. NOS se prezintă sub trei izoforme: NOS-1 – prezentă la nivelul ţesutului nervos, NOS-2 – enzima inductibilă, predominantă în stări inflamatorii, şi NOS-3, cu origine în celulele endoteliale.
NO reacţionează cu unele metale tranziţionale, în celulă se leagă de diverşi ioni metalici şi participă la activarea a numeroase enzime; ca exemplu, activarea guanilat-ciclazei care conduce la transformarea GTP în GMPc.
NO reacţionează şi cu radicalul superoxid rezultând o specie chimică deosebit de reactivă, radicalul peroxinitrit (ONOO-). Fiind implicat în foarte multe căi de semnalizare celulară, NO este indispensabil funcţionării în limite fiziologice normale a organismului, dar în concentraţii mari are efecte nocive (se leagă de grupările –SH, activează enzime mari consumatoare de energie, produce alterări ale ADN-ului, participă la oxidarea hemoglobinei şi mioglobinei).
Dislipidemia în obezitate
În obezitate există o dislipidemie particulară, și anume HDL mic și TG crescute, ce favorizează formarea de LDL mici și dense cu efecte puternic proaterogene.
Colesterolul circulă la nivelul sângelui atașat de o proteină, complexul proteină-colesterol, denumit lipoproteină.
Se știe că lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL), denumit și colesterolul „rău”, pot determina apariția plăcilor ateromatoase la nivelul peretelui arterelor.
• lipoproteinele cu densitate crescută (HDL): HDL, denumit și colesterolul „bun”, ajută la eliminarea LDL din sânge. O cantitate crescută de HDL colesterol în sânge are rol protectiv împotriva aterosclerozei și a bolilor cardiace.
• trigliceridele: trigliceridele reprezintă un alt tip de grăsimi ce sunt transportate în sânge de o lipoproteină cu densitate joasă. Excesele calorice, de alcool sau de zahăr sunt transformate la nivelul organismului în trigliceride și depozitate în celulele adipoase (grăsoase).
Procesul inflamator
În obezitate valorile plasmatice ale PCR și fibrinogenului sunt crescute. Proteina C reactivă este sintetizată în ficat, sub acțiunea unor citokine. Valorile plasmatice cresc la 2-3 săptămâni de la debutul unui proces inflamator acut.
Proteina este prezentă în intima aterosclerotică cu rol asupra activării complementului, favorizeză recrutarea monocitelor în peretele vascular, induce sinteza de molecule de adeziune și a ET-1, expresia PAI-1 și inhibă producerea de NO. Studii recente arată că proteina C reactivă (PCR), determinată prin metoda high sensitivity, nu reprezintă doar un marker al inflamaţiei plăcii de aterom, dar şi un mediator al progresiei bolii prin afectarea funcţiei endoteliale, precum şi prin promovarea trombogenezei. Astfel, s-a demonstrat că PCR determină scăderea funcţiei NO-sintetazei şi a producţiei endoteliale de NO, cu creşterea eliberării de substanţe vasoconstrictoare, cum este endotelina-1. Totodată, PCR stimulează apoptoza celulelor endoteliale şi afectează supravieţuirea şi diferenţierea celulelor progenitoare endoteliale. În consecinţă, PCR poate fi privită ca un marker indirect, dar important pentru evaluarea funcţiei endoteliale.
Fibrinogenul (factorul I al coagulării) induce dezordini ale adeziunii leucocitare și alterarea expresiei citokinelor și chemokinelor pe leucocite, crescând expresia ICAM-1 pe endoteliul vascular lezat. Fibrinogenul se cuplează cu Mac-1 de pe monocite, activează producerea de citokine, crește expresia și producerea de IL 1beta și ROS.
Ceruloplasmina este o alfa 2-globulină ce conține cupru, cu rol în transportul metalului la nivelul țesuturilor care-l utilizează. Este sintetizată în hepatocite și are rol antioxidant prin oxidarea Fe2+ în Fe3+. Are acțiune antiinflamatoare prin inhibarea histaminazei serice. VSH reprezintă viteza de sedimentare a hematiilor, este un parametru nespecific de inflamație, care apreciază prezența inflamației și evoluția acesteia.
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica, Iulie 2012.
