Înainte însă, ce este diabetul zaharat ?
În acccepţiunea sa cea mai largă, diabetul exprimă o tulburare complexă a metabolismului energetic al organismului, adică un defect în utilizarea în ţesuturile periferice a tuturor carburanţilor energetici: glucide, lipide, proteine. Această definiţie confirmă viziunea lui Paulescu de acum 100 ani, cel care a schimbat paradigma diabetului, considerat până atunci ca o tulburare strictă a metabolismului glucidic, într-o tulburare referitoare la utilizarea tuturor carburanţilor energetici. Această importantă schimbare de paradigmă apare clar exprimată în volumul II al ”Traité de Médicine Lancereaux-Paulesco” publicat la Paris în 1912.1 Iată paragraful în care este expus foarte clar acest concept:
”Pancreasul, unul dintre cele mai importante organe ale corpului uman, este o glandă derivată din intestin şi diferenţiată în dublu scop:
1. de a acţiona asupra substanţelor alimentare (albuminoide, hidrocarbonaţi şi grăsimi), modificări care le fac absorbabile;
2. de a acţiona asupra aceloraşi substanţe, după absorbţia şi pătrunderea lor în sânge, în particular asupra hidraţilor de carbon, pentru a le face apte a fi asimilate, adică pentru a servi nutriţia ţesuturilor”.
Urmarea acestei noi viziuni asupra diabetului – adică schimbarea unei vechi paradigme cu una nouă, cea în care gândim şi în prezent – a fost conceperea ciclului amplu de experimente pe care Paulescu le-a efectuat între 1916-1921, experimente care au condus la descoperirea hormonului antidiabetic pancreatic pe care el l-a numit Pancreină, dar care în final va căpăta numele de Insulină, aşa cum fusese propus în 1909 de fiziologul belgian Jean de Meyer. În două faimoase publicaţii ale lui Paulescu din 1921, acesta precizează nu numai toate proprietăţile fiziologice ale noului hormon (corectarea tulburărilor glucidice, lipidice şi proteice, caracteristice diabetului), dar şi proprietăţile farmaco-dinamice ale noului hormon, pe care îl considera ”cheia” tratamentului diabetului zaharat.
Depunerea brevetului de invenţie ”Pancreina şi procedeul fabricaţiei sale”, pe 10 aprilie 1922, este dovada cea mai clară a intenţiei lui. Această intenţie a fost cunoscută încă din vara anului 1921 de un mic grup de medici canadieni (am evitat termenul de cercetători, care nu poate fi aplicat pentru activitatea lor din 1921-1922), care, preluând şi însuşindu-şi fără scrupule rezultatele lui Paulescu, reuşesc într-un interval de timp scurt (câteva luni), cu largul sprijin al firmei Eli Lilly din Indianapolis, SUA, să purifice extractul pancreatic şi să-l introducă în terapia diabetului zaharat.
Într-o grabă greu de înţeles în prezent, justificată numai de presiunea mediatică canadiană fără precedent făcută asupra comitetului Nobel, ale cărei detalii au fost făcute cunoscute de istoriograful canadian Michael Bliss (1982), peste numai câteva luni de la războiul din ”coşul cu crabi din Toronto” declanşat între cei patru membri ai comandoului canadian (Banting, Best, MacLeod şi Collip), comitetul Nobel a decis să atribuie Premiul Nobel pentru Medicină din 1923 lui Banting şi MacLeod, în ciuda faptului că pentru comitetul respectiv nu existau dovezi clare (adică lucrări publicate) privind contribuţia reală (dacă a existat vreuna) a celor doi în marea descoperire.
Această nefericită atribuire a premiului Nobel face parte din destinul lui Paulescu, al cărui nume este identificat cu insulina, chiar dacă premiul Nobel pentru această descoperire a fost atribuit unor persoane care nu-l meritau. Pe măsură ce timpul se scurge şi adevărul este din ce în ce mai limpede, literatura din jurul acestei descoperiri se amplifică, impulsionând regândirea noţiunilor de etică şi de morală ştiinţifică.
Cum a influenţat atribuirea greşită a Premiului Nobel gândirea diabetologică?
Întrucât Destinul a decis ca Paulescu să fie pedepsit pentru îndrăzneala de a descifra unul dintre cele mai ascunse secrete ale vieţii, cercetările lui magistrale dintre anii 1916-1923 au fost abil împinse undeva în umbră, reflectoarele atenţiei fiind îndreptate către cei care primiseră premiul Nobel. Ei erau noii profeţi ai ştiinţei şi numai ideile lor trebuiau să fie luate în seamă. Cum Banting şi MacLeod gândeau în vechea paradigmă a diabetului, mulţi ani după descoperirea insulinei studiul noului hormon a fost canalizat strict către efectul hipoglicemiant al insulinei, diabetul fiind identificat cu hiperglicemia, care a rămas iată, după 100 ani, unicul criteriu de diagnostic al acestui imens sindrom, gândit de Paulescu într-o perspectivă biochimică mult mai largă.
Totuşi, treptat, cercetătorii şi-au dat seama că diabetul este mult mai mult decât o tulburare a metabolismului glucidic (diabetes mellitus), afirmându-se că el poate fi la fel de bine considerat şi un diabetes lipidus (tulburările lipidice fiind indisolubil legate de acest sindrom), dar şi diabetes proteinus datorată tulburărilor pro-teice importante.2 Ultimul ter-men propus într-o prezentare a lui Marliss la Congresul Federaţiei Internaţionale de Diabet din Cape Town din 2006 (la care am fost prezent, sau mai bine zis martor), confirmă, de fapt, viziunea pe care Paulescu o expusese în 1912, cu 90 de ani mai înainte. Cu toate acestea, în acel moment nimeni nu s-a referit la lucrările lui Paulescu şi la descoperirea de către el a insulinei. Este bine ştiut în prezent că numeroasele încercări de a publica în revistele majore ale diabetologiei acest adevăr s-au izbit de un refuz abil justificat: publicaţiile respective (Diabetes, Diabetologia, Diabetes Care), nu au printre rubricile lor niciuna care să prezinte puncte de vedere istorice sau cu o nuanţă polemică. Această formidabilă rezistenţă este veche. Ea poate fi ilustrată de dificultăţile mari pe care, între 1969-1971, le-a întâmpinat scoţianul Ian Murray (1899-1974), figură importantă a diabetologiei timpului, care a publicat primele lucrări care demonstrau prioritatea lui Paulescu în descoperirea insulinei. Această atitudine se manifesta faţă de o personalitate mondială absolut imparţială, acţionând în favoarea lui Paulescu (conform spuselor lui), în spiritul fair-playului care trebuie să existe în comunitatea ştiinţifică. Totuşi, Ian Murray face o breşă în embargoul discutării conflictelor deschise din interiorul grupului canadian în 1922-1923, deşi, în surdină, detalii privind violenţele lui Banting împotriva altor membri ai universităţii erau bine cunoscute. În timp, breşa creată de Ian Murray a devenit o falie adâncă, lărgită între stâncile unui munte, prin care în prezent curge fără întrerupere acel râu al adevărului.
În faţa intervenţiilor profesorului Ion Pavel (1897-1991) în favoarea lui Paulescu din perioada 1971-1973, rezistenţa comunităţii diabetologice nord-americane a fost încă şi mai mare, şi aş putea spune din ce în ce mai rafinată şi mai perfidă. Acest lucru rezultă corespondenţa purtată de prof. Pavel cu diferite personalităţi diabetologice ale timpului asupra acestui subiect şi publicată de acesta.3,4 Dezamăgirea lui este bine ilustrată de amara concluzie tipărită pe coperta acestei lucrări, care sună astfel: ”Am dedicat toate eforturile mele din ultimele două decenii recunoaşterii priorităţii lui N.C. Paulescu în descoperirea insulinei. Analizând astăzi circumstanţele care de 65 ani au nedreptăţit acest mare om de ştiinţă, găsesc că, în ultimă instanţă, această nedreptate este rezultatul unei supărătoare lipse de etică ştiinţifică.”
Dacă există încă mult scepticism în ceea ce priveşte reconsiderarea totală a adevărului despre descoperirea insulinei, punctul meu de vedere optimist a fost deja exprimat în 1996, cu ocazia aniversării a 75 ani de la descoperirea insulinei.5,6 Am fost şi sunt conştient că timpul lucrează în favoarea lui Paulescu. O demonstrează faptul că în două dintre monografiile dedicate istoriei diabetului, publicate în 2010,7,8 precum şi într-un important Tratat publicat în Marea Britanie în acelaşi an,9 datele lui Paulescu cu adevărata lor valoare şi portretul său apar constant înaintea celor ale canadienilor. Nu este încă suficient şi probabil am apreciat bine că adevărul despre descoperirea insulinei va fi bine exprimat abia în 2021, cu ocazia celebrării centenarului acestei mari descoperiri.
Ca o ironie a sorţii (care de astă dată priveşte destinul ”cercetătorilor” canadieni), în 1921, an în care s-a spus apoi, pentru aproape un secol, că s-a descoperit insulina, canadienii nu au publicat nici un rând asupra acestui subiect. Singurul cercetător care a publicat în acel an nu una, ci două lucrări fundamentale asupra secreţiei β pancreatice, a fost Nicolae C. Paulescu. Aşadar, mă întreb, ce lucrare vor invoca în 2021 canadienii, în sprijinul celebrării a 100 de ani de la descoperirea insulinei?
Se mai poate schimba paradigma diabetului?
După ce Paulescu a descoperit insulina, iar efectele terapeutice ale acesteia au fost considerate miraculoase, este timpul să ne întrebăm: care este secretul acestei minuscule molecule (care conţine numai 51 de aminoacizi?). În 1956, Frederic Sanger îi descrie structura aminoacidică, iar Orci, în 1985, consideră că celula β-pancreatică este o ”fabrică de insulină”.10 Dacă dăm crezare aproximărilor curente, în cele aproximativ un milion de insule pancreatice, câte ar exista într-un pancreas normal, se pot găsi aproximativ trei miliarde de asemenea celule, care, toate la un loc, nu însumează greutatea a mai mult de 1 gram! Poate chiar mai puţin, dacă avem în vedere că fiecare insulă Langerhans este alcătuită dintr-un buchet mic de vase între care se găsesc nu numai celule β pancreatice secretoare de insulină (ele reprezintă cca. 70% din toate celulele) dar şi celulele α (secretante de glucagon), de celule δ (secretante de somatostatin), de celulele PP (secretante de polipeptid pancreatic) şi celulele ε (secretante de ghrelină).
Aşadar, celulele β pancreatice se află cuprinse într-un milion de mici ”organele” (insulele pancreatice), al căror diametru variază între 50 μm (insulele mici) şi 500 μm (insulele mari). Această arhitectură complexă şi complicată a împiedicat şi împiedică încă fundamentarea pe baze anatomice certe a noţiunii de ”masă β celulară”. Noţiunea se referă la ansamblul celor 3 miliarde de celule β, a căror heterogenitate anatomică şi funcţională este destul de bine fundamentată.11 După cum se prezintă datele anatomo-histologice legate de celulele β pancreatice, noţiunea de masă β celulară este mai mult un concept, întrucât nimeni nu a reuşit să izoleze toate celulele β dintr-un pancreas, ele fiind încastrate în acele mici bijuterii anatomice numite ”insulele Langerhans”. Trebuie luat în consideraţie şi faptul că insulele care conţin mai multe celule β sunt cele prezente în coada şi corpul pancreasului, şi mai puţin în capul său. Acest lucru pare a fi legat de embriologia acestui organ, care rezultă din unirea a două proeminenţe endodermale care apar în perioada fetală după săptămâna a cincea de gestaţie, dar care n-a putut fi urmărită la om într-o succesiune temporală reală pentru simplul motiv că un embrion uman, odată expulzat din uter, nu poate fi analizat decât atunci când a fost expulzat, iar obţinerea unor asemenea fetuşi, care să fie analizaţi succesiv pe săptămâni de viaţă, timp de 9 luni, nu este practic posibilă.
Este momentul să spunem că un handicap major al diabetologiei este încă accesul extrem de limitat al cercetătorilor la ţesutul pancreatic uman. Ce se cunoaşte în domeniul embriologiei pancreasului provine în special din studiile efectuate pe animale, şi prea grăbit transferate ca realitate în anatomo-fiziologia acestui organ la om. Recitind capitolul de embriologie din Traité de Médicine Lancereaux-Paulesco din 1912, am constatat că primele cazuri de ”agenezie” pancreatică sunt magistral prezentate acolo ca asociate cu diabetul zaharat, înainte ca insulina să fi fost descoperită. Evident, exemplele în care pancreasul cântărea jumătate din greutatea sa normală sunt cazuri de hipogenezii pancreatice. Este posibil ca ageneziile totale ale pancreasului să nu fie compatibile cu dezvoltarea fătului dincolo de săptămâna a cincea de sarcină. Afirmaţia că peste 90% dintre sarcini (adică după fertilizarea ovulelor) nu sunt finalizate poate exprima prezenţa unor ”controale de calitate” ale dezvoltării fătului, care declanşează fie expluzarea, fie resorbţia unui făt rău dezvoltat în primele lui zile sau săptămâni. Faptul că numărul feţilor morţi (dar şi al celor vii, dar malformaţi) este mai mare la pacientele diabetice demonstrează că aceste puncte de control de calitate fetală, prin care trece fătul, nu funcţionează întotdeauna bine. Lipsa de atenţie a acestor ”controlori de calitate” poate sta la baza a numeroase tragedii atunci când un făt viabil poartă defecte ireparabile, neuromusculare sau de altă natură.
