Dr. Liliana Mocanu*, Prof. Univ. Dr. Mariana Așchie*, Dr. Liviu Mocanu**
* Spitalul Clinic Judeţean Constanţa, Serviciul de Anatomie Patologică
** Spitalul Municipal Mangalia, Serviciul de Anatomie Patologică
Prognosticul cancerului ovarian se corelează cu numeroşi factori clinici, anatomo-patologici şi biologici.
Stadializarea, grading- -ul histologic şi dimensiunile metastazelor apreciate după excizia chirurgicală se corelează cel mai bine cu prognosticul bolii.
• În cazurile de cancer epitelial ovarian (CEO) în stadiu mic, gradul tumorii se corelează cu prognosticul (pacienta cu boala diagnosticată în stadiul I şi cu leziuni de grad înalt va avea o supravieţuire mai scurtă decât pacienta diagnosticată tot în stadiul I dar cu leziuni de grad scăzut).
• În cazurile de CEO diagnosticat în stadiu avansat, dimensiunile bolii reziduale se corelează cu prognosticul.
• Rapiditatea regresiei la chimioterapie se corelează cu supravieţuirea.
• T1/2 al CA 125 scurt se corelează cu îmbunătăţirea ratei supravieţuirii; normalizarea lui CA 125 după a treia cură de chimioterapice a fost asociată cu un prognostic favorabil.
Factori biologici corelaţi cu prognosticul cancerului ovarian
1. Ploidia. Numeroase studii au arătat ca diploidia este o variabilă corelată foarte bine cu prognosticul şi unul din cei mai semnificativi predictori ai supravieţuirii.
Studiile făcute de Friedlander cu ajutorul flow-citometriei au arătat următoarele corelații: (Fig. 1)
2. Datele despe ciclul celular şi anume fracţia de proliferare (faza S), realizate cu ajutorul flow-citometriei au demonstrat că aceasta se corelează cu prognosticul CEO în unele studii.
3. Studii mai recente, realizate cu metoda hibridizării genomice comparative, au arătat că numărul de copii ale segmentelor de anomalii cromozomiale prezintă importanţă prognostică.
Cancerul ovarian (cea mai mare parte a celor sporadice) evoluează dintr-o singură clonă celulară. Comparând cancerele primare cu metastazele lor, s-a constatat că în peste 90% din cazuri ambele tipuri neoplazice prezintă:
• aceleaşi tipuri de pierdere a caracterului heterozigot,
• inactivarea aceluiaşi cromozom X şi, atunci când este prezentă,
• aceeaşi mutaţie a genei p53.
În momentul actual, se presupune despre CEO că își are originea din monostratul de celule epiteliale ce acoperă ovarul şi/sau tapetează chisturile de incluzie; aceste celule sunt în general liniştite, dar proliferează postovulator pentru a repara defectul creat prin ruperea folicului ovarian ajuns la maturaţie.
Studiile actuale ale CEO au dus la alcătuirea unor profile genetic şi epigenetic distinctive, pe seama supraexprimării şi/sau activării unor oncogene (Tabel 1), precum şi pe seama pierderii funcţiei unor gene ale supresiei tumorale (Tabel 2):
În ceea ce priveşte oncogenele activate, o atenţie specială trebuie acordată familiei HER – receptori ai factorilor de creştere transmembranară de tipul tirozin-kinazei. În cadrul acestei familii, importanţă pentru CEO prezintă EGFR şi c‑erb B-2 (HER-2).
EGFR este exprimat de celulele epiteliale normale ale epiteliului de suprafaţă ovariană; exprimarea sa este pierdută în circa 30% din CEO (fapt ce se asociază cu un prognostic bun!).
HER-2 este supraexprimată în 15‑30% din CEO şi unele studii au asociat acest lucru cu un prognostic prost.
Oncogena ras este mutată şi activată în <20% din CEO seroase şi mai frecvent în formele mucinoase şi borderline (în mod nespecific însă, deoarece aceleaşi aspecte apar şi în alte cancere).
Oncogena myc este amplificată şi supraexprimată în cca 20% din cazurile de CEO.
Frecvent se înregistrează anomalii ale căii de semnalizare a PI3 kinazei, şi anume în peste 70% din totalul cazurilor de CEO:
– subunitatea catalitică p110 a PI3 kinazei este amplificată, supraexprimată şi activată în > ½ din cazuri,
– AKT este de asemenea amplificată, supraexprimată şi activată în 20% din cazuri,
– PTEN este mutată în CEO endometrioide.
Gene ale supresiei tumorale în CEO
Au fost studiate RB, VHL – dereglate în sensul scăderii activării lor, într-un număr de tumori ovariene, dar funcţia lor rămâne nealterată.
P 53 este:
– mutată şi supraexprimată în 50‑60% din CEO în stadii avansate şi în numai 15% din CEO în stadiul I,
– rar mutată în tumorile epiteliale ovariene borderline, iar când este, se asociază cu un prognostic prost,
– cel mai frecvent mutată spontan, mai degrabă decât prin activare carcinogenetică chimică.
Alte gene ale supresiei tumorale mai noi ce au fost studiate sunt ARH-1 și Lot-1.
ARH-1 este omologă oncogenelor ras şi rap dar are o funcţie opusă lor, inhibând proliferarea celulară, motilitatea şi invazia celulară. Supraexprimarea genei ARH-1 favorizează apoptoza, fapt ce indică un prognostic bun, şi este utilă în terapia cu gene supresoare tumorale, ca monoterapie sau ca terapie asociată cu alte citotoxice.
Factori autocrini şi paracrini implicaţi în oncogeneza CEO
Sunt EGF, TGFα, TGFβ, TNFα, IL-1, IL-6, M-CSF (factorul stimulant al coloniei macrofagice), acidul losifosfatidic (LPA), şi sunt secretaţi de celulele epiteliului ovarian normal sau transformat.
Diferitele tipuri histologice de CEO produc în mod anormal aceşti factori, fie prin afectarea funcţiilor receptor, fie prin alterarea semnalizării lor la nivel celular, fie prin ambele mecanisme.
În unele cancere ovariene se produce pierderea exprimării EGFR, ceea ce duce la pierderea capacităţii celulei de a fi stimulată de EGF şi TGFα, ceea ce se asociază cu un prognostic bun.
În alte tipuri de CEO, spre deosebire de epiteliul normal, celulele proliferante îşi pierd capacitatea de a exprima TGFβ şi vor fi doar parţial inhibate de TGFβ exogenă; astfel, efectul inhibitor normal pe care TGFβ îl exercită asupra epiteliului normal se poate pierde în cursul transformării maligne. Un fapt important de subliniat referitor la TGFβ este că acesta induce apoptoza în celulele maligne şi nu în celulele epiteliale normale.
TNF poate stimula sau poate să nu influenţeze deloc, în sensul necrozei, creşterea diferitelor linii celulare.
Odată ce se produce transformarea malignă spre CEO, receptorii pentru M-CSF şi LPA sunt activaţi, rezultând o creştere a proliferării, invazivităţii şi rezistenţei la apoptoză în prezenţa liganzilor. (Fig. 2)
Molecula VEGF este de asemenea cunoscută ca factor al permeabilizării vasculare, care determină creşterea pierderii de proteine din sectorul vascular, contribuind astfel la formarea ascitei.
MUC-1 este un tip de mucină exprimat de mai mult de 80% din CEO. În celulele transformate, glicozilarea aberantă a mucinei extracelulare expune determinanţi peptidici recunoscuţi de Ac Mo murinici utilizaţi în seroterapie.
CA 125 este de asemenea o mucină (MUC-16), asociată cu celulele ce tapetează cavitatea celomică din perioada dezvoltării embrionare. Este secretată în 80% din CEO şi poate fi măsurată folosind AcMo murinic OC 125. Evoluţia nivelurilor serice de CA 125 se corelează foarte bine cu evoluţia bolii (regresie /progresie), fiind un important factor de monitorizare a eficienţei terapiei aplicate.
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica
