Conduita în infertilitatea asociată cu sindromul ovarelor polichistice

0


Sindromul ovarelor polichistice (SOPC) este cea mai frecventă cauză de infertilitate anovulatorie. Tratamentul SOPC este încă supus multor controverse. Conduita este discutabilă datorită heterogenităţii sindromului atât ca tablou clinic, cât şi ca date paraclinice.

Majoritatea femeilor cu anovulaţie datorită SOPC au menstruaţii neregulate, frecvent oligomenoree sau amenoree asociată cu aspecte evidente de hiperandrogenie atât clinic, cât şi biochimic (1).

SOPC a fost definit conform criteriilor de la Rotterdam (2003), atunci când sunt îndeplinite două dintre următoarele trei criterii:

• oligo sau anovulaţie,

• hiperandrogenism clinic sau biochimic,

• aspect ecografic polichistic al ovarelor – volumul ovarian mai mare de
10 cm3 sau prezenţa pe secţiune a minim 12 foliculi cu diametrul de
2-9 mm (2).

Criteriile de la Rotterdam includ două noi fenotipuri în definiţia SOPC şi anume paciente cu ovulaţie şi menstruaţii regulate, dar cu hiperandrogenism şi cu aspect polichistic al ovarelor şi, respectiv, paciente fără hiperandrogenism dar cu anovulaţie şi cu ovarele cu aspectul ecografic conform definiţiei.

Deşi s-au înregistrat progrese semnificative în acceptarea generală a criteriilor pentru SOPC, tratamentul optim pentru femeia cu infertilitate şi SOPC nu a fost încă definit.

În conduita actuală sunt incluse schimbarea modului de viaţă, administrarea unor medicamente – clomiphène citrat (CC), agenţi cu rol de creştere a sensibilităţii la insulină, gonadotropine şi gonadotropin-releasing hormone (GnRH), drillingul ovarian laparoscopic (DOL) şi aplicarea tehnicilor de reproducere asistată (TRA) (3).

Modificarea stilului de viaţă

Consilierea preconcepţională a femeii cu SOPC trebuie să identifice factorii de risc pentru eşecul reproducerii şi
să-i indice un tratament. Este necesară recunoaşterea obezităţii cu distribuţie centripetă, care poate fi variabilă în funcţie de etnie şi de aria geografică. Alt aspect relativ recent este suplimentul zilnic de acid folic. Renunţarea la fumat este o atitudine necesară.

Este general acceptat că obezitatea este asociată cu anovulaţia (4), cu avor-tul (5) şi cu complicaţii ale sarcinii în trimestrul III (preeclampsia, diabetul gestaţional) (6).

Obezitatea este frecventă în cazurile cu SOPC şi este legată de eşecul sau întârzierea răspunsului la unele din tratamentele administrate cum ar fi CC (7), gonadotropinele (8) şi DOL (9).

Pentru femeia obeză cu SOPC care doreşte să conceapă, scăderea în greutate constituie o indicaţie terapeutică de primă linie. Recomandarea se bazează pe extrapolarea beneficiilor scăderii în greutate din alte circumstanţe – diabetul, bolile cardiovasculare – ca şi a recunoaşterii asocierii între obezitate şi prognosticul rezervat al capacităţii reproductive (8).

Deşi sunt puţine studii care să arate o creştere a numărului de naşteri la femeile obeze cu sau fără SOPC (10), totuşi s-a demonstrat că scăderea în greutate creşte şansa ovulaţiei spontane la  aceste paciente(4). În cazul pierderii a cel puţin 5% din greutatea iniţială, creşte şansa instalării unei sarcini (11).

Dieta are drept scop restrângerea aportului caloric pentru pierderea în greutate. Practic, s-a constatat, chiar în absenţa scăderii în greutate, o îmbunătăţire a funcţiei reproductive datorată, probabil, numai restrângerii aportului caloric.

Asupra celui mai potrivit regim există discuţii. Dieta Atkins cu aport caloric redus determină o îmbunătăţire a funcţiei reproductive (12).

Rezultatele obţinute după dietă la femeile fără SOPC sugerează că astfel se reduc glicemia şi hiperinsulinemia cu consecinţele sale metabolice (13). Acest fapt este relevant la femeile cu SOPC datorită asociaţiei între rezistenţa la insulină şi funcţia reproductivă. Indicaţia în ceea ce priveşte dieta pentru femeia obeză cu SOPC este de reducere cu 500 kcal/zi a aportului caloric cu scăderea glicemiei şi, dacă acest regim nu are rezultate, indicarea unei diete fără restricţii calorice dar prin care pacienta să piardă 5% din greutate.

Exerciţiile fizice

S-a constatat că activitatea fizică minimă este mai redusă la femeile cu SOPC comparativ cu un grup de control (14). Dacă se recurge la exerciţii fizice susţinute, scade riscul infertilităţii anovulatorii (15).

În cazul femeilor obeze cu SOPC se recomandă activitate fizică intensă, cu limitele impuse de eventualele probleme ortopedice sau/şi cardiovasculare (16).

Tratamentul farmacologic

Tratamentul farmacologic este, alături de chirurgia bariatrică, o metodă care se aplică pentru pierderea în greutate. La femeia cu obezitate morbidă, fenotipul de SOPC pare a fi foarte frecvent (17). S-a constatat că SOPC s-a ameliorat spectaculos după chirurgia bariatrică (18). Tratamentul farmacologic anti-obezitate la femeile cu SOPC este eficient în pierderea în greutate, independent de nivelul androgenilor şi de insulinorezistenţă. Aceste constatări sunt valabile atât pentru orlistat (blocarea absorbţiei intestinale a grăsimilor)(19), cât şi pentru sibutramină (supresor al apetitului)(20).

Tratamentul pentru creşterea sensibilităţii celulare la insulină

Medicaţia care creşte sensibilitatea celulară la insulină este folosită pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Sunt două grupe de medicamente: metforminul (biguanidă) şi tiazolidindionele (proglitazona şi rosiglitazona). Aceşti agenţi sensibilizanţi la insulină nu sunt fără riscuri. Metforminul creşte riscul de acidoză lactică în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, hepatică sau insuficienţă cardiacă congestivă (21). Tiazolidindionele sunt toxice hepatice, iar rosiglitazona creşte morbiditatea cardiovasculară (22).

Administrarea celor trei categorii este contraindicată în timpul sarcinii. Administrat femeilor cu SOPC, metforminul scade nivelul insulinemiei fără schimbări semnificative ale IMC sau ale raportului talie/umeri (23). Deşi unele paciente cu SOPC au oligomenoree, multe au anovulaţie şi au, din acest motiv, risc de hiperplazie endometrială şi menoragii.

Între schimbarea stilului de viaţă cu dietă şi exerciţii fizice urmată de scăderea în greutate şi administrarea de metformin sau placebo nu s-au constatat diferenţe în obţinerea ovula-
ţiei (24).

Alte studii – trialuri clinice randomizate – privitoare la ovulaţie au arătat că pretratamentul cu metformin comparat cu placebo creşte incidenţa ovulaţiei după administrarea succesivă a CC.

Câteva studii succesive au comparat rezultatele obţinute prin administrarea de metformin cu placebo, metformin, metformin plus CC, CC, metformin plus CC comparat cu placebo. Datele de la 13 trialuri incluzând 543 femei cu SOPC conchid că metforminul este eficient în creşterea frecvenţei ovulaţiei (23).

Ulterior, trei trialuri clinice randomizate au arătat rezultate divergente în ceea ce priveşte rezultatele administrării – la femeile cu SOPC care doreau o sarcină – de metformin sau metformin plus CC pe termen scurt pentru inducerea ovulaţiei (25, 26, 27). În studiul cel mai mare (626 de femei cu infertilitate şi SOPC) (26) se confirmă faptul că asocierea metforminului cu CC creşte frecvenţa ovulaţiei prin comparaţie cu CC singur. Acţiunea favorabilă a metforminului este explicată prin fiziopatologia SOPC care cuprinde interacţiuni complexe între acţiunea gonadotropinelor, a ovarelor, androgenilor şi insulinei.

Rezistenţa la insulină are ca rezultat hiperinsulinemia compensatorie care stimulează producţia de androgeni într-un ovar predispus genetic la SOPC. Oprirea dezvoltării foliculare şi anovulaţia pot fi efectul secreţiei anormale de gonadotropine, FSH şi LH, induse, probabil, de hiperinsulinemie, a excesului de androgeni intraovarieni, efectul direct al insulinei sau o combinaţie a tuturor acestor factori. În combinaţie cu factori genetici, rezistenţa la insulină poate determina hiperglicemia şi un profil de factori de risc cardiovascular (28).

Hiperinsulinemia joacă un rol în excesul de androgeni şi anovulaţie. Insulina stimulează producţia ovariană de androgeni prin activarea unui receptor omolog (29, 30). Ovarele femeilor cu SOPC par să rămână sensibile la insulină (31) sau chiar hipersensibile la acţiunea acesteia (32, 33, 34) chiar când muşchii şi ţesutul adipos manifestă rezistenţă la insulină.

În plus, hiperinsulinemia inhibă producţia hepatică de sex-hormone binding globulin (35), ulterior crescând nivelul testosteronului liber. În final, insulina împiedică ovulaţia, fie prin afectarea directă a dezvoltării foliculare, fie indirect, prin creşterea nivelului intraovarian de androgeni sau prin alterarea secreţiei de gonadotropine (35).

Altă evidenţă a influenţei insulinorezistenţei în SOPC este că diversele tratamente efectuate pentru scăderea nivelului insulinei circulante au ca rezultate creşterea frecvenţei ovulaţiei sau a menstruaţiei, reducerea nivelului testosteronului ori ambele.

Aceste intervenţii se referă la inhibiţia producerii de insulină cu folosirea diazoxidului sau octreotidului (37, 38), creşterea sensibilităţii la insulină, dietă pentru scăderea în greutate (39), metformin (40, 41), troglitazonă (42, 32), rosiglitazonă (43, 44), pioglitazonă (45) şi reducerea absorbţiei de carbohidraţi prin folosirea acarbozei(46).

Deşi există studii care aduc o contribuţie importantă în clasificarea rolului potenţial al metforminului în SOPC (47, 48, 49), se poate considera că, privitor la prima linie de tratament în acest sindrom, concluziile definitive încă lipsesc.

Clomiphène citratul (CC)

Clomiphène citratul (CC) rămâne tratamentul de primă intenţie pentru inducerea ovulaţiei la femeile cu SOPC şi cicluri anovulatorii. Avantajele sunt numeroase: preţ redus, administrarea per os, puţine efecte adverse, monitorizarea răspunsului ovarian şi multe date clinice care atestă siguranţa medicamentului (50).

Mecanismul de acţiune al CC pentru stimularea ovulaţiei nu este cunoscut în întregime, dar se pare că are loc o blocare a mecanismului de feed-back negativ, având ca rezultat creşterea FSH.

Factorii de predicţie pentru reuşita tratamentului sunt existenţa obezitatăţii, hiperandrogenia şi vârsta (7). Alţi factori care dau indicii despre răspunsul la acţiunea CC sunt volumul ovarian şi aspectul menstruaţiilor (51). Criteriile de eligibilitate ale femeilor cu SOPC şi fără ovulaţie cu FSH şi estradiol (E2) normale nu sunt precizate, dar trebuie să se ţină cont de IMC şi vârstă. Tratamentul se administrează începând din zilele 2-5 ale ciclului, 50 mg/zi, urmat sau nu de administrarea de progesteron şi sângerare ulterioară. Doza maximă este de 150 mg/zi şi 750 mg/ciclu (52). Durata tratamentului nu trebuie să depăşească șase cicluri (52, 53).

De la caz la caz, după o discuţie cu pacienta, se poate lua în considerare administrarea CC pe perioada a până la 12 cicluri. La cele mai multe cazuri, în această perioadă trebuie prevăzute elemente de terapie de linia a doua – FSH sau DOL (53, 54). Rezultatele arată o rată cumulativă a naşterilor de
50-60% pentru șase cicluri (55).

Terapii alternative

Tamoxifen (antiestrogen) pare a fi la fel de eficient ca şi CC pentru inducerea ovulaţiei (56, 57). Tratamentul cu tamoxifen trebuie luat în consideraţie la femeile care prezintă efecte secundare (bufeuri) la CC.

Inhibitorii de aromatază (letrozolul) nu sunt aprobaţi oficial pentru tratamentul infertilităţii, dar par la fel de eficienţi ca şi CC în această direcţie. Se pot administra ca şi opţiune “off label” la unele paciente după prezentarea riscurilor şi beneficiilor (50).

Studiile care se referă la eficienţa CC singur, ca medicament de primă linie în terapia pentru tratamentul infertilităţii la femeile cu SOPC, nu au demonstrat avantajele terapiei combinate CC cu metformin în ceea ce priveşte rata de nou-născuţi vii (58). În studiul menţionat se subliniază faptul că numărul ovulaţiilor nu poate înlocui ca şi marker numărul nou-născuţilor vii în trialurile care studiază infertilitatea.

Gonadotropinele şi analogii de GnRH

Inducerea ovulaţiei prin folosirea terapiei cu gonadotropine este bazată pe conceptul fiziologic că iniţierea şi menţinerea creşterii foliculare pot fi obţinute printr-o creştere tranzitorie a FSH la valori mai mari decât cele necesare pentru generarea unui număr limitat de foliculi în dezvoltare. Acest concept este esenţial în inducerea ovulaţiei la femeile cu SOPC deoarece acestea sunt expuse la dezvoltarea excesivă a mai multor foliculi (59, 60).

Administrarea convenţională a gonadotropinelor pentru tratamentul anovulaţiei prevede la începutul tratamentului 150 UI/zi. La cazurile de SOPC, ca şi la cele cu dezvoltarea mai multor foliculi, acest protocol are ca rezultat dezvoltarea foliculară excesivă şi risc crescut de hiperstimulare ovariană (61, 62, 63, 64). Debutul tratamentului cu 150 UI/zi la femeile cu SOPC a fost abandonat (65, 66) şi este înlocuit de protocolul “low-dose” – FSH 
37,5-75 UI/zi.

Administrarea “step-up”: doza de FSH se repetă şi se creşte progresiv, astfel încât să determine un prag la care foliculii se dezvoltă. Dacă după administrarea primelor doze de gonadotropină nu se identifică la ecografie endovaginală dezvoltarea foliculară la o săptămână, se recomandă creşterea dozei.

Dacă se constată dezvoltarea foliculară, se menţine aceeaşi doză de FSH până la recrutarea unui folicul care va deveni dominant. Pentru evitarea riscului de hiperstimulare, durata administrării dozei iniţiale de FSH a fost extinsă la 7-14 zile, iar creşterea săptămânală a dozei a fost redusă de la 100% la 50%, așa-numita administrare “chronic low-dose” (67, 68).

Administrarea “step-down”: doza este aleasă astfel încât cantitatea de FSH administrată iniţial să fie scăzută imediat ce se observă la ecografie dezvoltarea foliculară (69, 70, 71).

Ambele protocoale de administrare a FSH pentru inducerea ovulaţiei au rezultate bune, asemănătoare, în dezvoltarea unui singur folicul (72, 73).

Studii mai largi au arătat, totuşi, că administrarea “step-up” este mai sigură pentru dezvoltarea unui singur folicul (74).  În ceea ce priveşte monitorizarea, s-a constat că protocolul “step-down” implică mai multă experienţă comparativ cu protocolul
“low-dose ’’ şi ,,step-up“ (75).

Aplicarea alternativă combinată şi secvenţială a celor două protocoale se pare că reduce riscul de hiperstimulare (76, 77).

Stimularea ovulaţiei la pacientele rezistente la CC implică administrarea de gonadotropine.

În SOPC cu hipersecreţie de LH, pregătirea prin administrare de hormon foliculo-stimulant din urină purificată (u-FSH) are avantaje teoretice asupra gonadotropinei umane menopauzale (hMG) care conţine şi FSH şi LH, dar avantajele practice, în clinică, ale unuia sau altuia din medicamente nu au fost demonstrate (78, 79, 80).

Administrarea de GnRH-a pentru a determina desensibilizarea hipofizară înainte de inducerea ovulaţiei în SOPC pare a creşte şansele de succes şi de a reduce riscul de hiperstimulare sau de sarcină multiplă (81).

În ceea ce priveşte calea de administrare a gonadotropinelor, acestea au fost injectate atât subcutanat cât şi intramuscular (82, 83).

Administrarea concomitentă de agonist de GnRH şi gonadotropină pentru a creşte rata de sarcini la pacientele cărora li se face inducerea ovulaţiei nu este în uz curent (84, 86, 87).

Mai mult, acest protocol a fost aso-
ciat cu risc crescut de hiperstimu-
lare (88, 89, 90, 91, 92).

Deşi nu s-a demonstrat că ar exista o rată crescută a hiperstimulării şi că există un risc crescut de sarcină multiplă, costul crescut al administrării de agonişti GnRH în absenţa certitudinii unei rate crescute de succes în obţinerea sarcinii nu ar justifica folosirea de rutină a agoniştilor de GnRH în timpul inducerii ovulaţiei cu gonadotropine în cazurile de SOPC. Rămâne întrebarea dacă scăderea LH prin administrarea de antagonişti de GnRH în timpul inducerii ovulaţiei cu gonadotropine este un beneficiu pentru femeile cu SOPC.

Monitorizarea rezultatelor administrării protocolului cu gonadotropine şi gonadotropine plus analogi de GnRH constă în ecografie endovaginală.

Aceasta se face pentru prima dată la începutul fiecărui ciclu. Documentarea existenţei unor foliculi cu diametrul mai mare de 10 mm poate fi factor predictiv pentru riscul de sarcini multiple. Aplicarea protocolului de “low-dose” cronică pentru FSH la femeile cu SOPC poate determina reducerea importantă a hiperstimulării ovariene. Riscul sarcinii multiple trebuie avut în vedere şi este indicată o discuţie cu pacienta, în cadrul căreia i se vor prezenta riscurile de sarcină multiplă după poliovulaţie.

Unele studii prezintă chiar concluzia că, în cazul identificării mai multor foliculi ≥ 10 mm, ar fi mai indicat să se abandoneze continuarea tratamentului pentru inducerea ovulaţiei în ciclul respectiv (64, 93, 94), pentru evitarea sindromului de hiperstimulare ovariană sau/şi sarcină multiplă.

După o perioadă în care limita a fost de patru sau mai mulţi foliculi cu diametrul de ≥ 14 mm (95, 96), actualmente se recomandă, ca rezultat favorabil al inducerii ovulaţiei în infertilitatea inexplicabilă, obţinerea a cel mult doi foliculi cu diametrul ≥ 14 mm (97) sau nu mai mult de trei foliculi cu diametrul de 10 mm (98, 99).

Ciclul monofolicular poate fi de-
finit ca existenţa unui singur folicul cu diametrul ≥ 16 mm cu precizarea că foliculii ≥ 12 mm trebuie să fie absenţi (100).

Măsurarea E2 circulant a fost folosită pentru a opri tratamentul de inducere a ovulaţiei cu gonadotropine în ciclul respectiv (lipsă de răspuns sau hiperstimulare) sau pentru modificarea dozei de gonadotropine (creştere sau scădere) în scopul diminuării riscului de sarcină multiplă ori de sindrom de hiperstimulare.

Singura recomandare concretă a fost făcută în 2006 de către Practice Committee of ASRM (101) care indică prudenţă dacă valoarea E2 seric creşte rapid sau se înregistrează o concentraţie excesivă (>2.500 µg/ml) în timpul tratamentului de inducere a ovulaţiei cu gonadotropine.

Unii autori indică drept prag superior pentru alertă o valoare mai mică,
E2 < 1000 µg/ml.

Rezultatele arată că protocolul
“low-dose” determină o rată crescută de ovulaţie monofoliculară, o rată a sarcinilor de 20% şi o rată a naşterilor după sarcini multiple de 5,7% (102, 103) prin comparaţie cu dezvoltarea mai multor foliculi, a sarcinii multiple (36%) şi sindrom de hiperstimulare ovariană severă (4,6%) raportată cu protocolul care foloseşte doze convenţionale (104).

Antagoniştii de GnRH

Antagoniştii au câteva avantaje şi ar putea fi folosiţi frecvent în tratamentul SOPC cu anovulaţie.

Aceste avantaje sunt următoarele:

• antagoniştii acţionează prin competiţie cu GnRH pentru receptorii acestuia, blocând acţiunea de stimulare a FSH şi LH endogen, ceea ce permite reglarea supresiei prin modificarea dozei,

• suprimarea acţiunii GnRH se face în câteva ore,

• nu există efect de flare-up,

• funcţia gonadală se reface rapid după oprirea tratamentului.

În inducerea ovulaţiei din SOPC, antagoniştii de GnRH pot fi folosiţi în doză unică sau repetată cu doze mici de FSH, atunci când există un folicul de 13-14 mm. Acest protocol ar trebui, teoretic, să prevină luteinizarea precoce, să protejeze ovocitul de efectele negative ale concentraţiilor crescute de LH şi să permită foliculului să crească până la dimensiunile favorabile ovulaţiei (105).

Comparativ cu tratamentul cu agonişti, ciclul în care s-a administrat un antagonist este mai scurt, ar fi obţinute mai multe sarcini şi mai puţine avorturi, scade cantitatea de gonadotropine administrate şi creşte incidenţa ovulaţiei monofoliculare cu reducerea, în consecinţă, a cazurilor de sindrom de hiperstimulare şi de sarcini multiple (106).

Practic, după administrarea prealabilă de contraceptive orale, se administrează un antagonist de GnRH în a doua zi a ciclului. Când s-a constatat suprimarea secreţiei de LH, se începe simultan administrarea de antagonist de GnRH şi FSH recombinant.

Tratamentul se administrează până în ziua când se dă hCG. Secreţia de LH este, practic, suprimată cu o doză de antagonist şi se înregistrează ovula-
ţia (106). În cazurile prezentate s-a obţinut sarcina în 44% din cazuri şi naşterea în 28%.

Prof. dr. Ivona Lupaşcu

Profesor la Catedra de obstetrică-ginecologie UMF ,,Gr.T.Popa” Iaşi

Şefa Clinicii a II-a Obstetrică-ginecologie de la Spitalul ,,Cuza-Vodă’’ Iaşi

Medic primar obstetrică-ginecologie

Specializări în laparoscopie şi histeroscopie (Clermont–Ferrand, Franţa), ecografie (Londra), tratamentul infertilităţii feminine (Florenţa).

A publicat 78 de lucrări în reviste din ţară şi străinătate, trei monografii –„Hipertensiunea arterială şi sarcina”, „Ecografia în obstetrică”, „Ecografia în ginecologie”-, este autor al capitolului ,,Laparoscopia în ginecologie’’ din vol.V A al Tratatului de chirurgie (Ed. Academiei), al volumului Obstetrica patologică, al capitolului „SIDA în obstetrică” din monografia SIDA- realitate şi mit.

Este responsabil de program în Centrul universitar Iaşi pentru susţinerea cursurilor pentru atestatul de histeroscopie şi laparoscopie ginecologică şi ecografie în obstetrică-ginecologie.

Prof. dr. Ivona Anghelache-Lupaşcu, Universitatea de Medicină şi Farmacie ,,Gr.T.Popa’’ Iaşi, Maternitatea ,,Cuza-Vodă’’ Iaşi

Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica

About Author

Medica Academica

Leave A Reply