De ce este necesar diagnosticul precoce în boala inflamatorie intestinală pediatrică?

Daniela Elena Șerban

Conferențiar universitar, Medic primar pediatru, Supraspecializare gastroenterologie pediatrică,

Clinica Pediatrie II, UMF “Iuliu Hațieganu”, Cluj-Napoca

Președinte Comisie Boala Inflamatorie Intestinală a Societății Române de Gastroenterologie, Hepatologie și Nutriție Pediatrică

Evident, răspunsul ar putea fi foarte scurt și clar: ca în orice boală, cu cât tratamentul este administrat mai aproape de debutul bolii, cu atât cresc șansele unei evoluții favorabile. Și totuși, există particularități importante în BIIp.

BIIp reunește un grup heterogen de inflamații cronice ale tractului gastro-intestinal, idiopatice, nespecifice, cu manifestări digestive ± extradigestive, potențial invalidante, evoluând într-o succesiune de pusee şi acalmii. Clasic, BII cuprinde colita ulcerativă (CU), afectând exclusiv intestinul gros şi boala Crohn (BC), care poate interesa orice parte a tubului digestiv, de la cavitatea bucală la anus; în situații cu afectare exclusiv colonică, unde nu se poate diferenția între CU și BC, se utilizează termenul de boală inflamatorie de tip neclasificat (BIIN). Diagnosticul BIIp trebuie efectuat de medicul gastroenterolog pediatru (MGP) conform criteriilor Porto revizuite ale ESPGHAN. Dar pentru aceasta, medicul de familie (MF) trebuie să suspicioneze prezența BII și să trimită cazurile la MGP cu experiență în BIIp.

1. De ce diagnostic precoce, așadar?
2. BIIp nu poate fi prevenită. Etiopatogenia bolii este plurifactorială, dar insuficient precizată. Se consideră că BII apare datorită unor interacțiuni complexe între factori de mediu, microbiota intestinală, factori imunologici, epigenetici și genetici. Tendința la egalizarea incidenței între Est și Vest este considerată a fi rezultatul intervenției majore a factorilor de mediu (adoptarea stilului de viață occidental). Printre factorii de mediu incriminați în favorizarea BIIp sunt: dieta (consumul crescut de grăsimi, proteine de origine animală, zaharuri rafinate, aditivi alimentari, conservanți, gliadină, maltodextrină, emulsificatori – polisorbat 80 și carboximetilceluloză, alimente procesate sau de tip “junk-food”, precum și aportul redus de fibre sau vitamina D), excesul de antibiotice (mai ales pentru BC), anti-inflamatoare non-steroidiene (AINS), contraceptivele orale, infecțiile intestinale, mediul urban, poluarea, fumatul (pentru BC), stress-ul, apendicectomia si amigdalectomia (ambele pentru BC). Vaccinurile nu sunt implicate. Ca factori protectori, sunt evidențiați: dieta cu aport de acizi grași omega-3, trigliceride cu lanț mediu și glucide fermentabile, mediul rural și alăptarea la sân (mai ales pentru BC). Dar aceste aspecte nu se regăsesc la cazurile clinicii noastre: majoritatea au fost alimentați la sân, au avut parte de o alimentație sănătoasă, mulți provin din zone rurale, puțini au avut administrare de antibiotice sau AINS în antecedente, în timp ce doar o pacientă a utilizat contraceptive orale înainte de apariția BII. Evident, aceasta nu înseamnă că, evitând acești factori de mediu posibil implicați, nu putem reduce apariția BII, dar deocamdată nu sunt date clare, astfel încât totul rămâne în seama diagnosticului precoce.

1. BIIp progresează foarte rapid. Este crucial de înțeles că există o “fereastră de oportunitate terapeutică”, în care tratamentul administrat rapid și corect poate acționa pentru prevenirea leziunilor intestinale severe sau ireversibile. Retardul de diagnostic împiedică administrarea unei terapii (mai blânde și fără multe reacții adverse) care ar fi putut fi eficace la debut. În absența unui diagnostic precoce, mulți pacienți s-au prezentat în clinica noastră cu forme deja severe de boală, crescând riscul evoluției complicate, al absenței răspunsului terapeutic medicamentos și al necesității intervenției chirurgicale. Dintre cazurile noastre cu BC, 42% au prezentat complicații intestinale la momentul diagnosticului, cu forme stenozante și/sau penetrante, față de 29% în Franța și Slovenia centrală și de vest, 17% în registrul European EUROKIDS, 15,6% în Ungaria, 14% în nord-estul Sloveniei și 8,8% în Scoția. Aceste complicații au avut consecințe negative atât pentru pacienți – necesitatea unei medicații mai agresive și/sau a intervenției chirurgicale, cât și pentru sistemul de sănătate, crescând costurile.

1. Nediagnosticată la timp, BIIp (mai ales BC) poate determina retard de creștere, inclusiv cu afectarea osului, malnutriție și retard pubertar, uneori cu sechele definitive. Astfel, scăderea în greutate/absența câștigului ponderal la momentul diagnosticului sunt descrise în literatură la 85% din BC față de 65% din CU. Scăderea ponderală a fost constatată la 97% dintre pacienții noștri la diagnostic. În Slovenia, retardul de creștere la diagnostic a fost constatat la 30,7% dintre cei cu BC față de 12,8% cu CU. Retardul de creștere lineară este descris la până la 46% dintre cazurile pediatrice de BC. În cazuistica noastră, 26,5% dintre pacienții cu BC au avut un scor Z < – 2 DS pentru înălțime, față de doar 8,7% în Belgia și 6,5% în Ungaria. Se consideră că până la 29% dintre copiii diagnosticați cu BC nu vor atinge talia adultă țintă. Scăderea vitezei de creștere este considerată cel mai bun indicator al afectării creșterii și poate fi unicul semn de BC pentru luni sau ani; recent, s-a arătat că este constatată la 88% dintre copiii cu BC. Un scor Z pentru IMC (indicele de masă corporală) < – 2 DS la momentul diagnosticului este mai frecvent în BC (22-24%) față de CU (7-9%). În cazuistica noastră cu BC, un scor Z < – 2 DS pentru IMC a fost detectat la 80% dintre pacienți, față de doar 25% în Belgia. De asemenea, cu cât retardul de diagnostic este mai avansat, se constată deficiențe în micronutrienți (fier, seleniu, zinc) și vitamine (D, K, acid folic, B1, B6 și B12). Retardul pubertar este mai frecvent în BC, această perioadă fiind esențială pentru dobândirea maximului de masă osoasă, precum și de masă musculară. Scăderea densității minerale osoase/afectarea creșterii osului și sarcopenia sunt, de asemenea, mai frecvente în BC (12-18%) față de CU (3-6%). BIIp reprezintă un risc pentru existența unei densități minerale osoase deficitare la adultul tânăr. Este evident că pacienții noștri, fiind diagnosticați tardiv, au aceste complicații ale creșterii, pubertății și stării de nutriție.
2. Medicația agresivă și intervențiile chirurgicale pot avea reacții adverse. Imunosupresoarele cresc riscul de infecții severe și/sau oportuniste. Azatioprina (AZA) crește riscul de limfom și de cancer de piele de tip non-melanom. Agenții anti-TNFa (tumor necrosis factor) cresc riscul de melanom, afecțiuni dermatologice și encefalopatii demielinizante. Combinația de AZA și agenți anti-TNFa crește riscul de limfom hepato-splenic cu celule T (LHSCT). Peste 40 cazuri de LHSCT au fost comunicate la cei cu această combinație terapeutică, dar riscul rămâne redus față de populația generală. O analiză sistematică recentă a arătat că, în BC, riscul de intervenție chirurgicală este de 7,9%, 25,5% și 35,6%, respectiv la 1 an, 5 ani și 10 ani de la diagnostic. În CU, riscul de colectomie este de 6,7%, 17,4% și 21,6%, respectiv la 1 an, 5 ani și 10 ani de la diagnostic. Unele medicații (precum Metotrexatul) și proctocolectomiile totale pot afecta fecunditatea și fertilitatea. Rezecțiile intestinale extinse pot determina insuficiență intestinală. Deosebit de importantă este interferența cu vaccinurile: dacă pacienții se prezintă cu forme severe de BIIp, necesitând imunosupresie imediată, frecvent schema completă de vaccinări nu poate fi efectuată.

1. Retardul de diagnostic poate avea efecte negative psiho-sociale. Existența unor simptome care continuă în ciuda administrării diferitelor terapii, afectarea creșterii, absențele de la școală și neparticiparea la activitățile familiei sau de grup sunt câteva motive care afectează negativ calitatea vieții pacienților nediagnosticați la timp, precum și a familiilor acestora.

1. Riscul de mortalitate și cancer (care este oricum crescut în BIIp) poate fi și mai important prin progresia inflamației/formele severe, în condițiile retardului de diagnostic.

Așadar, BIIp reprezintă o problemă socială importantă, prin efectele negative atât la nivel individual (afectarea calității vieții, a creșterii, dezvoltării, pubertății, stării de nutriție, statusului psiho-social), cât și general (costuri crescute), cu cât diagnosticul este stabilit mai tardiv.

1. De ce cazurile noastre sunt diagnosticate tardiv?

Să încercăm să identificăm posibile explicații.

1. BII a fost extrem de rară în România în deceniile precedente și medicii nu sunt încă familiarizați cu situația prezentă.
2. Nu există încă un criteriu “gold standard” pentru niciunul dintre subtipurile de BII, iar simptomatologia este polimorfă. Astfel, din cele 55 cazuri diagnosticate cu CU în clinica noastră, 47 (85,4%) au avut alt diagnostic (și tratament) inițial, în diverse servicii (Tabelul 1). În ceea ce privește BC, 49 cazuri (94,2%) au avut alt diagnostic și tratament inițial, în alte servicii (Tabelul 2). Se observă o diversitate mare a diagnosticelor inițiale, datorită polimorfismului simptomatic de debut al BC. Toate aceste diagnostice inițiale și tratamente evident au întârziat inițierea terapiei necesare BIIp la momentul oportun. Într-o analiză sistematică recentă a studiilor publicate, s-a arătat că BC este diagnosticată după un interval median de 4 luni, iar CU după 2 luni, în timp ce datele noaste arată, respectiv, mediane de 7 luni și 3 luni. Durata medie până la diagnostic în experiența noastră este în BC de 13,2 luni, cu extreme între 1 și 86 luni, iar în CU de 4 luni, cu extreme între 0,1 și 56 luni. Evident, retardul de diagnostic este mult mai crescut față de alte țări, mai ales pentru BC, date recente din Europa arătând pentru BC o medie de 8,7 luni în Slovenia centrală și vestică și o mediană de 3 luni în Belgia și Slovenia centrală și vestică iar pentru CU o mediană de 3,1 luni în nord-estul Sloveniei și o medie de 5,6 luni în Italia. Îngrijorător este faptul că peste 25% dintre pacienții noștri cu BC au fost diagnosticați la peste 2 ani de la debutul simptomatologiei. De asemenea, aproximativ o cincime dinte cazurile diagnosticate în clinica noastră cu BC au necesitat anterior intervenție chirurgicală de urgență, pentru alte suspiciuni (apendicită, diverticul Meckel, condiloame anale, peritonită, cancer colonic). Patru cincimi dintre pacienții diagnosticați în clinica noastră cu BC au avut în antecedente peste 3 spitalizări, așadar ei fuseseră trimiși de MF mai departe, pentru investigații, dar nu cu suspiciunea de BII, astfel că și diagnosticul a întârziat. Este foarte important ca MF, o dată formulată suspiciunea de BII, să trimită copilul la un MPG cu experiență în BII.

1. Vârsta debutului BIIp diminuă. Deși vârsta medie și mediană la diagnostic este doar în ușoară scădere (10-12 ani) față de anii precedenți, există o tendință clară spre un debut mai precoce al BIIp, descriindu-se tot mai mult cazuri de BIIp cu debut sub 10 ani sau cu debut foarte precoce, sub 6 ani – “VEO-IBD”. În experiența noastră, procentele de cazuri diagnosticate sub vârsta de 10 ani depășesc datele din literatură: 33% dintre BC – față de 25,7% în Ungaria, 20% în registrul European EUROKIDS și 13,8% în nord-estul Sloveniei, respectiv 20% dintre CU – față de 15,4% în nord-estul Sloveniei și sub 10% în Franța. Astfel, medicii din zona noastră trebuie să aibă în vedere posibilitatea BIIp și la vârste mai mici.

1. Istoricul familial de BII este rar în zona noastră. Niciunul dintre cazurile noastre cu BC nu are istoric familial, față de 18,5% în nord-estul Sloveniei, 11,4% în Belgia, 11% în Slovenia centrală și de Vest, precum și în registrul European EUROKIDS și 10,1% în Ungaria. În CU, 3,6% din pacienții noștri au istoric familial, față de 10,3% în nord-estul Sloveniei și Ungaria și 15%, rezultat provenit dintr-o analiză sistematică a 13 studii, la cei sub 18 ani. Așadar, absența istoricului familial de BII nu trebuie să ne îndepărteze de suspiciunea de BIIp.

Din cazuistica noastră, am ales doi adolescenți cu diagnostic tardiv de BC.

1. La primul caz, de sex masculin, simptomele au debutat la vârsta de 10 ani, prin dureri recurente în fosa iliacă dreaptă, necesitând nenumărate internări scurte în diverse servicii de urgență, unde s-a administrat terapie simptomatică pentru 1-2 zile. Câştigul ponderal a fost nesemnificativ, dar cu creștere lineară bună. La vârsta de 15 ani, a fost diagnosticat cu anemie refractară la terapia cu fier, s-a recomandat endoscopia digestivă superioară, dar a fost refuzată. Ecografiile abdominale de rutină au fost normale. La vârsta de 17 ani 2 luni, a prezentat brusc durere atroce în fosa iliacă dreaptă şi febră, pentru care a fost internat la Clinica de Chirurgie Pediatrică Cluj-Napoca, cu diagnosticul de peritonită acută. Parametrii antropometrici arătau malnutriție severă: G: 44 kg (scor Z = -2,87 DS), Î: 170 cm (scor Z = -0,7 DS), IMC: 15,2 kg/m2 (scor Z= -3,6 DS). A fost operat de D-na Dr. Anca Budușan, care a evidențiat apendicită gangrenoasă cu peritonită, ileon terminal cu perete mult îngroşat (1 cm), grăsimea adiacentă îngroşată (2 cm), ileon suprajacent cu stenoze supraetajate (pe aproximativ 40 cm) și adenopatii mezenterice, astfel suspicionând BC. S-a practicat doar apendicectomia (dată fiind starea precară şi caşexia) iar histopatologic s-a confirmat diagnosticul. S-a instituit nutriția enterală parțială cu Modulen și antibioterpie cu Ciprofloxacină și Metronidazol, dar peste 1 lună pacientul a dezvoltat fistulă entero-cutanată şi abces al peretelui abdominal, necesitând incizie, lavaj şi drenaj. Ulterior, s-a instituit nutriție enterală exclusivă (NEE) cu Modulen și antibioterapie. După 1 lună, pacientul avea câștig ponderal de 6 kg, astfel încât s-a putut practica enterectomia segmentară (30 cm ileon, aproximativ 10 cm proximal valvei ileo-cecale) (Fig. 1 și 2), cu anastomoză ileo-ileală termino-terminală. Proximal de zona rezecată, au rămas 19 zone uşor îngustate (pe o lungime de 1 m). Spitalizarea a durat 3 luni. Ulterior, în clinica noastră, inițial a avut evoluție favorabilă, pe parcursul a 6 luni, cu răspuns la NEE, ulterior Medrol iar ca terapie de menținere – AZA. Probabil favorizat și de începerea fumatului, a prezentat o recădere clinică severă, necesitând terapie biologică. A fost transferat într-un serviciu specializat de gastroenterologie adulți, unde, sub tratament cu Adalimumab (ADA) este, până în prezent, în remisie (după 4 ani). Acest pacient a fost diagnosticat după 7 ani și 2 luni de evoluție a bolii. Diagnosticul precoce, prin investigații de specialitate, ar fi împiedicat simptomatologia de lungă durată, spitalizările, intervențiile chirurgicale multiple, incluzând rezecția intestinală.

2. Următorul caz, o adolescentă în vârstă de 17 ani și 10 luni din mediul rural a fost trimisă în serviciul nostru cu suspiciunea de boală celiacă, în decembrie 2014. Debutul simptomelor a apărut la vârsta de 14 ani, prin dureri abdominale în etajul inferior drept și scaune semiconsistente/apoase, ulterior diminuarea apetitului și scădere ponderală. S-a internat într-un serviciu de gastroenterologie pediatrică, unde s-au decelat clinic malnutriție (fără a se preciza parametrii de creștere) și abdomen sensibil difuz la palpare. Prezenta sindrom inflamator biologic intens (VSH 97 mm/h; CRP 83,79 mg/l – cu v.n. < 5 mg/l), anemie (Hb 7,8 g%) hiposideremică, hipoalbuminemie iar rectosigmoidoscopia a evidențiat ulcerații aftoide. Ecografia abdominală obișnuită a fost normală. S-a interpretat ca și rectocolită nespecifică, malnutriție protein-calorică, anemie carențială. S-a administrat terapie cu Salofalk 250 mg/zi, 20 zile și preparat cu fier. Evoluția a fost nefavorabilă, simptomele au continuat, asociindu-se prezența unei tumefacții în hemiabdomenul inferior drept și a unor formațiuni perianale, care au fost interpretate ca nesemnificative. A avut încă 3 internări în același serviciu, cu aceiași parametrii paraclinici, administrându-se repetat vitamine, Osteocare, Debridat, Kreon, Tot-hema, dar fără efect. La vârsta de 14 ani 6 luni, datorită durerilor abdominale atroce și a cașexiei, a fost nevoită să abandoneze definitiv școala, deoarece de fiecare dată trebuia adusă în brațe acasă de mamă. Nu a prezentat menstră. S-a adresat altui serviciu de gastroenterologie, dar a fost retrimisă medicului curant. În final, în urma spitalizării în alt centru, a fost trimisă în serviciul nostru. Aici, prezenta clinic stare generală modificată, astenie marcată, adinamie, tegumente și mucoase palide, reci, uscate, G: 36 kg (scor Z = -4,27 DS), Î: 160 cm (scor Z= -0,5 DS), IMC: 14,1 kg/m2 (scor Z = -4,6 DS), țesut celular subcutanat dispărut, carii și distrofii dentare, abdomen sensibil la palpare în hipogastru și hemiabdomenul drept, masă palpabilă paraombilical drept, rotundă, sensibilă, de 12 cm, anus cu multiple “skin tags” (Fig. 3), semn Chvostek pozitiv, retard pubertar. Pe baze anamnestico-obiective, am suspicionat BC severă, cu malnutriție severă, secundară unei evoluții foarte îndelungate. Investigațiile sanguine au arătat parametrii asemănători primei evaluări, în plus cu ASCA Ig A și Ig G pozitivi. Investigațiile imagistice (Entero-RMN și hidrosonografia) au evidențiat inflamație severă la nivel ileo-colonic, cu stenoză severă (posibil fibroasă) la nivelul colonului transvers pe o lungime de 13 cm (cu dilatare mare în amonte), precum și cu fistulă oarbă la nivelul colonului transvers. Colonoscopia efectuată de Dl. Prof. Marcel Tanțău (Institutul Regional de Gastroenterologie „Prof. Dr. Octavian Fodor” Cluj-Napoca) a evidențiat inflamație severă, discontinuă, în colon și ileonul terminal, cu stenoză severă a colonului transvers (Fig. 4), dilatată cu succes (cu balonașul cu diametru de 12 mm) (Fig. 5). Examenul histopatologic a confirmat diagnosticul. Nu s-au decelat leziuni digestive superioare. Sub tratament cu NEE cu Modulen, pentru 12 săptămâni, evoluția clinică a fost favorabilă, cu dispariția simptomatologiei, câștig ponderal de 8 kg, normalizarea parametrilor biologici sanguini, apariția menstrei, dar cu persistența modificărilor imagistice de la nivelul colonului transvers. Ulterior, a început terapia cu Infliximab (IFX), continuată la Prof. Marcel Tanțău, dată fiind împlinirea vârstei de 18 ani. Răspunsul la IFX s-a pierdut în mai puțin de 1 an. Stenoza colonică tansversă a recidivat (după cum se precizează și în literatură), necesitând dilatare endoscopică repetată. Ulterior, a dezvoltat fistulă de colon transvers complicată cu peritonită localizată, necesitând hemicolectomie dreaptă cu ileostomă temporară. Sub tratament cu ADA și Imuran (aprilie 2016), treptat, evoluția a fost favorabilă, permițând restabilirea continuității digestive, până în prezent cu evoluție favorabilă. Acest caz demonstrează consecințele diagnosticului tardiv: complicații severe asupra pacientei, din punct de vedere somatic (simptome debilitante, malnutriție, rezecția colonică, prezența stomei), dar și psihologice (izolare, afectarea calității vieții) și sociale (abandon școlar precoce, punând problema inserției sociale în viitor), dar și cu creșterea costurilor terapiei (agenți biologici, spitalizări îndelungate, intervenții chirurgicale).

Așadar, diagnosticul precoce de BIIp este absolut necesar, pentru prevenirea tuturor complicațiilor de tip somatic, psihologic și social. 

Bibliografie selectivă:

1. Levine A, Koletzko S, Turner D, et al. ESPGHAN revised Porto criteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease in children and adolescents. J Pediatr Gastoenterol Nutr 2014;58(6):795-806.
2. Serban DE. Microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis and therapy: is it all about diet? Nutr Clin Pract 2015;30(6):760-79.
3. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohn Colitis 2014; 8:1179-207.
4. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, et al. Natural history of pediatric Crohn’s disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2008;135(4):1106–13.
5. Orel R, Kamhi T, Vidmar G, Mamula P. Epidemiology of pediatric chronic inflammatory bowel disease in central and western Slovenia, 1994-2005. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48(5):579-86.
6. de Bie CI, Buderus S, Sandhu BK, et al. Diagnostic workup of paediatric patients with inflammatory bowel disease in Europe: results of a 5-year audit of the EUROKIDS registry. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54(3):374-80.
7. Müller KE, Lakatos PL, Arató A, et al; Hungarian IBD Registry Group (HUPIR). Incidence, Paris classification, and follow-up in a nationwide incident cohort of pediatric patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57(5):576-82.
8. Urlep D, Trop TK, Blagus R, et al. Incidence and phenotypic characteristics of pediatric IBD in northeastern Slovenia, 2002-2010. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58(3):325-32.
9. Van Limbergen J, Russell RK, Drummond HE, et al. Definition of phenotypic characteristics of childhood-onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;135(4):1114–22.
10. Serban DE. Why is Crohn’s disease difficult to treat in pediatrics? Jurnalul Pediatrului 2015;XVIII(Suppl 3):70-5.
11. De Greef E, Mahachie John JM, Hoffman I, et al. Profile of pediatric Crohn’s disease in Belgium. J Crohns Colitis 2013;7(11):e588-98.
12. Ley D, Duhamel A, Behal H, et al. Growth pattern in paediatric Crohn disease is related to inflammatory status. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016;63(6):637-43.
13. Penagini F, Dilillo D, Borsani B, et al. Nutrition in pediatric inflammatory bowel disease: from etiology to treatment. a systematic review. Nutrients 2016;8(6)pii: E334.
14. Nasiri S, Kuenzig ME, Benchimol EI. Long-term outcomes of pediatric inflammatory bowel disease. Semin Pediatr Surg 2017;26(6):398-404.
15. Guz-Mark A, Rinawi F, Egotubov O, et al. Pediatric-onset inflammatory bowel disease poses risk for low bone mineral density at early adulthood. Dig Liver Dis 2017;49(6):639-42.
16. Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines on the management of pediatric ulcerative colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55: 340–61.
17. Schoepfer AM, Vavricka S, Safroneeva E, et al. Systematic evaluation of diagnostic delay in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64:245–7.
18. Pop LE, Hopulele D, Șerban DE. Undiagnosed Crohn’s disease revealed by emergency surgery: are there any distinctive pecularities? Arch Dis Child 2017:102(suppl 2):A126.
19. Castro M, Papadatou B, Baldassare M, et al. Inflammatory bowel disease in children and adolescents in Italy: data from the pediatric national IBD register (1996-2003). Inflamm Bowel Dis 2008;14(9):1246-52.
20. Turner D, Muise AM. Very early onset IBD: how very different ‚on average’? J Crohns Colitis 2017;11(5):517-8.
21. Gower-Rousseau C, Sarter H, Turck D, et al. DOP037 Long-term outcome of paediatric-onset ulcerative colitis: early years are shaping the future. J Crohns Colitis 2014;8(suppl 1):S32-3.
22. Childers RE, Eluri S, Vazquez C, et al. Family history of inflammatory bowel disease among patients with ulcerative colitis: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2014;8(11):1480-97.