Denosumabul – terapie biologică pentru prevenția și tratamentul osteoporozei postmenopauză

0

Denosumabul este un anticorp monoclonal uman, a cărui țintă este RANKL. Prin inhibarea legării RANKL la RANK, denosumabul reduce numărul și activitatea osteoclastelor, scade resorbţia osoasă, crește densitatea minerală osoasă (DMO) la toate nivelele (coloană, șold, radius) și reduce incidența fracturilor vertebrale, nonvertebrale și a fracturilor de șold. Denosumab este administrat subcutanat o dată la 6 luni, ceea ce crează premizele pentru o creștere a aderenței la tratament pentru această afecțiune altfel silențioasă clinic până în momentul apariției fracturii.

Osteoporoza postmenopauză este rezultatul deprimării estrogenice. Această deprivare determină o accelerare a turn­over-ului osos cu pierdere de os, o deteriorare a micro-arhitecturii osoase (perforarea și pierderea trabeculelor osoase în osul spongios, subțierea corticalei și creșterea porozității) și creșterea fragilității osoase și o susceptibilitate crescută la fractură.1 Mecanismul central al activării osteoclastice și al resorbţiei osoase crescute, care apare ca și consecință a deprivării estrogenice, îl constituie expresia crescută a RANKL- ligandul receptorului activator al factorului nuclear – κB.2

Agenții antiresorbtivi (în special bisfosfonații care conțin N) sunt agenții terapeutici cei mai folosiți în prevenția și tratamentul osteoporozei postmenopauză, care prin legarea la suprafața mineralizantă a osului inhibă activitatea resorbtivă a osteoclastelor mature. Acest lucru conduce la creșterea densității minerale osoase și la scăderea riscului de fractură.3 Denosumabul este un agent anti-resorbtiv nou care inhibă resorbţia osoasă mediată de osteoclaste printr-un alt mecanism decât cel al bisfosfonaţilor.

Denosumabul este un anticorp monoclonal complet uman, a cărui țintă este sistemul RANKL/ RANK. Este o imunoglobulină care aparține subclasei Ig G2 ce leagă cu o mare afinitate RANKL pe care în acest fel îl împiedică să se lege la receptorul său RANK și în consecință reduce diferențierea precursorilor celulari (transformarea monocito-macrofagelor) în osteoclaste mature, scade funcția și supraviețuirea osteoclastelor activate și inhibă reversibil resorbţia osoasă mediată de osteoclaste.4,5

Denosumabul leagă cu o înaltă specificitate numai RANKL și nu pe ceilalți membri ai familiei TNF din care face parte și acesta (TRAIL- ligandul inductor al apoptozei în relaţie cu TNF, TNF-α, TNF-β sau ligandul CD40). RANKL este secretat de celulele stromale ale măduvei osoase hematogene, de osteoblaste, dar și de limfocitele T și, într-un procent mai mic, de limfocitele B, stabilind astfel o legătură cu osteoliza indusă de inflamație.6 Deși acesta este produs cel puțin în parte de celulele inflamatorii activate în timpul procesului inflamator, antagonizarea semnalizării RANKL/RANK nu are efect pe proliferarea sau activarea celulelor inflamatorii.7 De altfel, un studiu randomizat dublu orb controlat placebo de faza a 2-a, care a evaluat efectul denosumabului pe modificările structurale la pacienții cu artrită reumatoidă care primeau methotrexat, a arătat că denosumabul supresează markerii turnover-ului osos, dar nu are nici un efect asupra îngustării spațiului articular sau pe activitatea bolii.8

Indicația Denosumabului

În 2010 EMEA a aprobat denosumabul pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză la femeile cu risc crescut și pentru tratamentul pierderii osoase apărute după ablația hormonală pentru cancerul de prostată. FDA a aprobat denosumabul pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză la femeile cu risc înalt de fractură definit printr‑un istoric de fractură osteoporotică sau factori de risc multipli pentru fractură, sau în situațiile eșecului terapeutic sau a intoleranței la alte terapii disponibile pentru osteoporoză9 și, mai recent, în 2011, pentru alte două indicații: tratamentul pierderii osoase la femeile cu risc înalt de fractură care primesc tratament adjuvant cu inhibitor de aromatază pentru cancerul de sân și la bărbații cu risc înalt de fractură care primesc terapie pentru deprivarea androgenică pentru cancerul de prostată non-metastatic.10 În Ghidul pentru diagnosticul și tratamentul osteoporozei postmenopauză, aprobat de Ministerul Sănătății prin Ordinul 1324 din 18.10.2010, publicat în Monitorul Oficial 799BIS/30.11.2010, denosumabul este prezentat ca terapie antiresorbtivă de primă intenție cu evidențe (recomandare A) de reducere a riscului de fractură vertebrală, non-vertebrală și de șold, fiind indicat la:

•  Pacientele cu osteoporoză şi scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau șold

•  Paciente cu fractură de fragilitate (șold, vertebră, humerus, bazin, antebraț) și scor T mai mic sau egal cu -2 DS

•  Paciente cu scor T mai mic sau egal cu -2 DS în tratament cortizonic cronic (peste 5 mg prednisolon/zi sau corticosteroizi echivalenți și durata peste trei luni)

•  Paciente cu osteoporoză severă pentru unele medicamente.

Denosumabul este condiționat în seringi preumplute de 60 mg cu administrare subcutanată la interval de 6 luni. Supresia resorbţiei osoase se produce rapid (la 12 ore), este profundă (aproximativ 80%) și prelungită (peste 6 luni) și reversibilă. Clearence-ul se face prin sistemul reticuloendotelial, deci independent de clearence-ul renal.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica,  luna Decembrie 2011.

About Author

Dr. Udrea Gabriela

Leave A Reply