Diagnosticul precoce al bolilor inflamatorii intestinale la copil

As. Univ. Dr. Oana Belei

Asistent universitar, doctor în medicină, medic primar pediatrie și specialist gastroenterologie, Clinica I Pediatrie, Universitatea de Medicină și Farmacie Victor Babeș Timișoara, Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Louis Țurcanu, Compartimentul Gastroenterologie Pediatrică

Care sunt investigațiile paraclinice necesar a fi efectuate de medicul de familie când suspicionează boala inflamatorie intestinală pediatrică?

Bolile inflamatorii intestinale sunt afecțiuni cronice invalidante, cu evoluție ondulantă, cu acutizări și perioade de remisiune, înregistrând o frecvență în creștere în ultima perioadă și în rândul populației pediatrice. Bolile inflamatorii intestinale includ afecțiuni localizate la nivelul tubului digestiv, afectând în special colonul și intestinul subțire. Tipurile principale sunt boala Crohn și colita ulcerativă, la care se adaugă și colita nedeterminată, care este considerată o afecțiune intermediară ce poate evolua către oricare dintre cele două tipuri principale de boală inflamatorie intestinal.¹

Principalele diferențe dintre boala Crohn și colita ulcerativă sunt localizarea și natura procesului inflamator. Boala Crohn se poate localiza la orice nivel al tractului digestiv, având caracteristică afectarea transmurală, pe când colita ulcerativă este localizată la nivelul intestinului gros și rectului, cu afectarea superficială a mucoasei. Creșterea incidenței bolilor inflamatorii intestinale în rândul populației pediatrice se datorează mai multor factori, printre care lipsa alimentației naturale în perioada de sugar, alimentaţia dezechilibrată, abuzul de antibiotice cu dereglarea florei intestinale, stilul de viaţă al adolescenților, dar un rol important în apariția bolilor inflamatorii intestinale la copii îl are sistemul imunitar și componenta ereditară.²

Se estimează că există un număr crescut de copii care suferă de aceste afecțiuni, dar nu se adresează precoce medicului de specialitate, rămânând nediagnosticaţi în etapa inițială.³ Acest lucru se poate datora simptomelor variate și comune cu ale altor afecţiuni digestive pediatrice – dureri abdominale, astenie, pierdere în greutate, diaree acută sau cronică cu sau fără rectoragie. Tabloul clinic conturat de aceste simptome se poate întâlni în alergia la proteinele laptelui de vacă, colita eozinofilică, enterocolitele infecțioase /parazitare, sindromul de suprapopulare bacteriană intestinală etc, iar copiii pot fi greșit încadrați într-un alt diagnostic fără investigații adecvate. Astfel, de la apariţia primelor simptome până la diagnosticul final, pacientul poate parcurge mai multe examinări. De aceea este foarte importantă conștientizarea și recunoașterea precoce a bolilor inflamatorii intestinale la copii de către medicul de familie, care va îndruma pacientul într-un centru de specialitate în vederea efectuării endoscopiei digestive pentru încadrare diagnostică.

Anamneza și examenul clinic minuțios pot orienta către diagnosticul de boală inflamatorie intestinală, dar completarea investigațiilor cu teste specifice de laborator și imagistice este esențială pentru precizarea diagnosticului.

Stabilirea diagnosticului de boală inflamatorie intestinală necesită un bilanț complex care include:

analize de sânge
analiza materiilor fecale
endoscopie digestivă superioară și inferioară
ecografie abdominală
imagistică prin rezonanță magnetică (entero – RMN) sau computer tomografie (CT).

Analizele de laborator contribuie în bolile inflamatorii intestinale nu numai la stabilirea diagnosticului pozitiv și diferențial, dar și la monitorizarea activității bolii și a riscului de complicații, fiind esențiale și pentru predicția recăderii și monitorizarea efectului terapiei.

Rolul medicului de familie este esențial în investigarea inițială a pacientului pediatric care se prezintă cu suspiciunea de boală inflamatorie intestinală și se rezumă la investigații de bază care orientează diagnosticul, urmând ca investigațiile paraclinice complexe (markeri serologici precum anticorpii anti-Saccharomyces cerevisiae – ASCA sau anticorpii perinucleari anti-citoplasma neutrofilelor – pANCA, endoscopia digestivă, entero-RMN sau CT etc) să fie efectuate după trimiterea copilului într-un centru de specialitate la medicul gastroenterolog pediatru.

Teste biologice uzuale recomandate a se efectua inițial constau în hemoleucograma completă cu frotiu periferic și reticulocite plus sideremie și feritină pentru investigarea sindromului anemic/deficitului de fier care apare la aproximativ 70-80% dintre pacienții cu boli inflamatorii intestinale.⁴ Anemia la pacienții cu boli inflamatorii intestinale este multifactorială. Cea mai importantă cauză este deficitul de fier secundar pierderilor de sânge de la nivelul ulcerațiilor mucoasei intestinale (pierderi macroscopice sau microscopice evidențiate prin testul hemoragiilor oculte în scaun), dar și absorbției reduse de fier în contextul leziunilor mucoasei duodenale din cadrul bolii Crohn. Anemia din cadrul bolilor inflamatorii intestinale este microcitară, hipocromă (rar normocitară), asociind sideremie scăzută și reducerea capacității totale de legare a fierului. Feritina poate fi normală sau uneori crescută prin blocarea depozitelor de fier la nivelul sistemului reticulo-endotelial în contextul inflamației sistemice. În unele cazuri, în special în boala Crohn cu afectarea ileonului terminal, poate apărea anemia megaloblastică prin deficitul absorbției de acid folic și de vitamina B₁₂, fiind indicată dozarea nivelului seric al acestora.

În paralel cu investigarea sindromului anemic se impune și evaluarea sindromului inflamator prin dozarea reactanților de fază acută care domină de regulă tabloul bolilor inflamatorii intestinale. De asemenea, se vor investiga testele funcționale hepatice și renale pentru evaluarea potențialelor comorbidități sau complicații.

Reactanții de fază acută se definesc ca proteine a căror concentrație serică crește (reactanți pozitivi) sau scade (reactanți negativi) cu mai mult de 25% în contextul unei afecțiuni inflamatorii. Tabelul 1 prezintă principalele proteine de fază acută.⁶

Prezența inflamației active intestinale la pacienții cu boli inflamatorii intestinale se asociază cu activarea reactanților de fază acută și migrarea leucocitelor la nivel intestinal. Aceste modificări determină producția anumitor proteine care pot fi decelate în ser sau în materiile fecale.⁶

Dintre toți markerii inflamatori, proteina C reactivă (CRP) este cea mai studiată și s-a dovedit a avea acuratețea cea mai mare pentru evidențierea procesului inflamator intestinal. CRP este un marker obiectiv al inflamației și se corelează cu severitatea procesului inflamator în special în boala Crohn. Nivelurile serice crescute ale CRP se asociază cu o rată de răspuns la tratament mai bună, iar valorile normale ale CRP au prezis rate de răspuns ridicate la placebo în trialurile clinice cu biologice.⁷ Totuși, în ciuda avantajelor dovedite de CRP față de alți markeri inflamatori, aceasta este departe de a fi proteina inflamatorie ideală. CRP se corelează slab cu activitatea bolii la copiii cu colita ulcerativă comparativ cu cei cu boala Crohn.⁸ CRP este o proteină pentamerică constituită din 5 monomeri, fiind una dintre cele mai importante proteine de fază acută la oameni. În circumstanțe normale, CRP este produsă de hepatocite în cantități reduse (<1 mg/l). După acțiunea trigger a unui stimul de fază acută precum inflamația, în hepatocite crește rapid sinteza de CRP sub influența interleukinei 6 (IL-6), factorului de necroză tumorală (TNF-a) și IL-1b, și poate ajunge la valori de 350–400 mg/l. În general, nivelurile serice ale CRP de 10–40 mg/l apar în procesele inflamatorii ușoare sau în infecțiile virale. Procesele inflamatorii severe sau infecțiile bacteriene vor genera în mod tipic valori ale CRP seric de 50–200 mg/l, iar valori foarte ridicate, de peste 200–250 mg/l, se găsesc doar în afecțiunile severe cu sepsis sau în arsuri.⁹ CRP are timp de înjumătățire redus (19 ore) comparativ cu alte proteine de fază acută și, în consecință, nivelul său va crește repede după debutul inflamației și va scădea rapid după rezoluția procesului inflamator. Deși nivelul seric al CRP crește în majoritatea afecțiunilor inflamatorii, inclusiv în bolile inflamatorii intestinale, există o heterogenitate importantă în ceea ce privește răspunsul CRP în boala Crohn și colita ulcerativă. În timp ce boala Crohn este asociată cu un răspuns puternic al CRP, în colita ulcerativă se regăsește un răspuns CRP modest sau absent.¹¹

Alți markeri serici precum viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), numărul total al leucocitelor și trombocitelor și a₁ glicoproteina acidă (orosomucoidul) au fost studiați în bolile inflamatorii intestinale și s-au dovedit a fi mai puțin sensibili și specifici față de CRP în ceea ce privește corelația cu sindromul inflamator.

Markerii fecali par promițători și sunt mai specifici în decelarea inflamației intestinale la pacienții cu boli inflamatorii intestinale. Rezultate excelente au fost publicate privitor la aportul calprotectinei fecale în detecția inflamației intestinale. Date recente sugerează că performanța calprotectinei fecale este superioară în colita ulcerativă comparativ cu boala Crohn.

Markerii serici pot avea valori crescute în diferite alte afecțiuni în afară de inflamația intestinală, oferind în consecință o mai mare specificitate markerilor fecali pentu detectarea bolilor inflamatorii intestinale în absența infecțiilor gastro-intestinale. De asemenea, bazându-ne pe acuratețea ridicată a markerilor fecali în decelarea inflamației mucoasei intestinale în bolile inflamatorii ale tractului digestiv, aceștia pot contribui la triajul cazurilor care vor fi selectate pentru efectuarea colonoscopiei, reducând numărul endoscopiilor inutile la copiii cu rezultate negative.

Au fost studiate mai multe tipuri de proteine derivate din neutrofile care se regăsesc în materiile fecale, incluzând: lactoferina fecală, lizozimul, elastaza, mieloperoxidaza și calprotectina. Calprotectina fecală este o proteină de 36 kDa care se leagă de calciu și zinc, reprezentând cel mai promițător marker fecal de inflamație intestinală, din mai multe motive. Spre deosebire de alți markeri ai inflamației derivați din neutrofile, calprotectina reprezintă 60% din proteinele citoplasmatice din granulocite. Prezența calprotectinei în materiile fecale poate fi cuantificată așadar direct proporțional cu migrarea neutrofilelor la nivelul tractului gastrointestinal. Deși calprotectina este un marker foarte sensibil pentru detecția inflamației la nivelul tractului gastrointestinal, specificitatea sa este redusă, deoarece se pot înregistra valori crescute ale calprotectinei fecale nu numai în bolile inflamatorii intestinale, ci și în neoplazii, infecții enterale sau polipi colonici.¹¹ În cazul rectoragiei utilitatea calprotectinei fecale în cuantificarea unui presupus proces inflamator intestinal este chestionabilă, deoarece leucocitele din sângele proaspăt eliminat pe cale rectală vor crește automat valoarea calprotectinei fecale chiar și în absența unei inflamații (de exemplu, în contextul unui polip juvenil sigmoidian sângerând). Există și alți factori noninflamatori care pot crește valoarea calprotectinei. S-a raportat că utilizarea prelungită a anti-inflamatoarelor nonsteroidiene poate crește valoarea acesteia¹² și, de asemenea, valori fals crescute, fără să existe o inflamație intestinală, pot apărea în cazul copiilor cu infecții acute în sfera ORL, care înghit secreții bogate în leucocite, în special polimorfonucleare. Trebuie acordată o deosebită atenție valorilor normale de referință ale calprotectinei fecale, care diferă în funcție de vârsta copilului testat, având valori mai mari în perioada de sugar, care încep să scadă odată cu creșterea în vârstă, până după vârsta de 6 ani, când se pot folosi referințele de la populația adultă.

Calprotectina fecală este un marker foarte stabil (rezistă mai mult de o săptămână la temperatura camerei) și este rezistentă la degradare, ceea ce o face foarte atractivă pentru utilizarea în orice caz cu suspiciune de boală inflamatorie intestinală.

Analizați în ansamblu, markerii serici inflamatori alături de cei fecali contribuie la managementul global al pacienților cu boli inflamatorii intestinale. Aceste analize constituie o măsură adițională examenului clinic complet inițial și se recomandă a fi efectuate de către medicul de familie în orice suspiciune de boală inflamatorie intestinală, cazurile fiind ulterior trimise la medicul specialist pentru confirmare prin endoscopie digestivă inferioară și/sau superioară alături de alte tehnici imagistice în funcție de caz.

Analiza materiilor fecale nu se limitează la investigarea calprotectinei. În fața unui copil cu diaree acută sau cronică, cu sau fără rectoragie, este obligatorie excluderea inițiala de către medicul de familie a enterocolitei infecțioase virale, bacteriene sau parazitare prin teste specifice (Antigen fecal de Rotavirus, Adenovirus, Norovirus, coprocultura extinsă, Antigen fecal de Giardia Lamblia, examene coproparazitologice repetate, toxina fecală A și B de Clostridium Difficile etc).

Boala celiacă, care poate avea tablou clinic suprapus cu cel al bolii Crohn la copil, va fi investigată prin efectuarea anticorpilor IgA anti-transglutaminaza tisulară la copiii imunocompetenți cu diaree cronică și a anticorpilor IgG anti-transglutaminaza tisulară la cei cu deficit selectiv de IgA. În caz de serologie pozitivă se efectuează endoscopie digestivă superioară cu biopsie duodenală pentru confirmarea celiachiei. Acest protocol se va efectua într-un centru specializat de către medicul specialist gastroenterolog.

La copii mai mici, cu diaree cu sau fără rectoragie, în cazul suspiciunii de alergie la proteinele laptelui de vacă se recomandă efectuarea imunoglobulinelor E serice totale și specifice la alergeni alimentari, prick test-ul și patch testul, cel din urmă pentru formele de alergii alimentare nonIgE mediate, alături de instituirea dietei de eliminare a alergenilor alimentari incriminați. Acest algoritm revine în sarcina medicului specialist gastroenterolog/alergolog pediatru.

Având în vedere similitudinea manifestărilor digestive și a aspectului endoscopic, excluderea altor cauze de enteropatie precum tuberculoza intestinală sau colita indusă de citomegalovirus (CMV) revine în sarcina medicului specialist gastroenterolog pediatru, care va efectua atât teste serologice (Quantiferon, Ac IgM si IgG CMV, ADN CMV), cât și endoscopie digestivă inferioară cu prelevare de biopsii multiple și examen histo-patologic complex, cu colorații speciale din piesele de biopsie intestinală.

În concluzie, în fața unui copil cu anamneză și examen clinic sugestive pentru diagnosticul de boală inflamatorie intestinală, se recomandă a se efectua o evaluare biologică inițială de către medicul de familie care va include hemoleucograma, sideremia, feritina, glicemia, teste inflamatorii (CRP, VSH), teste funcționale hepatice și renale, calprotectina fecală. Se vor exclude cauzele de enterocolită infecțioasă, inclusiv colita cu Clostridium dificile, și cazul va fi trimis la medicul specialist gastroenterolog pediatru pentru efectuarea investigațiilor biologice și imagistice amănunțite, inclusiv endoscopie digestivă superioară și inferioară, cu prelevare de biopsii, ecografie abdominală ± elastografie de perete intestinal, enteroRMN sau CT, endoscopie cu videocapsulă sau enteroscopie, după caz, pentru stabilirea diagnosticului și evaluarea eventualelor complicații ale bolii Crohn sau colitei ulcerative.

Bibliografie:

Odze RD. A contemporary and critical appraisal of indeterminate colitis. Mod Pathol. 2015 Jan;28 Suppl 1:S30-46
Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, Griffiths A, Levine A, Escher JC et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. Journal of Crohn’s and Colitis (2014) 8, 1179–1207
Ricciuto A, Fish JR, Tomalty DE, Carman N, Crowley E, Popalis C et al. Diagnostic delay in Canadian children with inflammatory bowel disease is more common in Crohn’s disease and associated with decreased height. Arch Dis Child. 2017 Aug 9. pii: archdischild-2017-313060. doi: 10.1136/archdischild-2017-313060.
Akhuemonkhan E, Parian A, Miller K, Hanauer S, Hutfless S. Prevalence and screening for anaemia in mild to moderate Crohn’s disease and ulcerative colitis in the United States, 2010-2014. BMJ Open Gastroenterol. 2017 Jul 3;4(1):e000155
Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: useful, magic, or unnecessary toys? Gut. 2006 Mar; 55(3): 426–431
Zhou GX, Liu ZJ. Potential roles of neutrophils in regulating intestinal mucosal inflammation of inflammatory bowel disease. J Dig Dis. 2017 Sep;18(9):495-503
Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, Rueffer A, Michalsen A, Dobos GJ. Noninvasive markers in the assessment of intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol. 2008 Jan;103(1):162-9
Solem CA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. Correlation of C-reactive protein with clinical, endoscopic, histologic, and radiographic activity in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2005 Aug;11(8):707-12
Tall AR. C-reactive protein reassessed. N Engl J Med 2004;350:1450–2
Saverymuttu SH, Hodgson HJ, Chadwick VS, et al. Differing acute phase responses in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut 1986;27:809–13
Burri E, Beglinger C. The use of fecal calprotectin as a biomarker in gastrointestinal disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Feb;8(2):197-210
Rendek Z, Falk M, Grodzinsky E, Wahlin K, Kechagias S, Svernlöv R et al. Effect of oral diclofenac intake on faecal calprotectin. Scand J Gastroenterol. 2016 Jan;51(1):28-32.