Celula adipoasă, considerată multă vreme o celulă inertă din punct de vedere secretor şi cu rol aproape exclusiv de depozitare a lipidelor, şi-a revelat în ultimele decenii capacitatea de a secreta o multitudine de substanţe (adipokine, citokine) cu rol de reglare a insulino-rezistenţei, saţietăţii, inflamaţiei, funcţiei sexuale, funcţiei endoteliale etc. Cele mai importante substanţe sunt adiponectina, leptina, visfatina, rezistina, omentina, factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina- 6 şi angiotensina II.1
Rezumat
Percepţia clasică conform căreia ţesutul adipos reprezintă un loc de stocare a acizilor graşi a fost înlocuită în ultimii ani de noţiunea că ţesutul adipos are un rol central în metabolismul lipidelor şi al glucozei şi produce un număr mare de hormoni şi citokine, de exemplu, factorul de necroză tumorală-α, interleukina-6, adiponectina, leptina şi inhibitorul de activator de plasminogen-1. Prevalenţa crescută a obezităţii viscerale excesive şi obezitatea legată de factorii de risc cardiovasculari este asociată cu incidenţa în creştere a bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat de tip 2. Această grupare a factorilor de risc vasculari în obezitate (viscerală) este adesea menţionată ca sindrom metabolic. Relaţia strânsă dintre o cantitate mare de grăsime viscerală, tulburările metabolice, inclusiv un grad scăzut de inflamaţie, şi bolile cardiovasculare, precum şi relaţia anatomică unică cu circulaţia hepatică portală au condus la eforturi intense pentru a descoperi funcţiile endocrine specifice ale acestui depozit de grăsime viscerală. Obiectivul lucrării este de a descrie disfuncţia tesutului adipos, de a delimita relaţia dintre disfuncţia ţesutului adipos şi obezitate şi a descrie modul în care disfuncţia ţesutului adipos este implicată în dezvoltarea bolilor vasculare aterosclerotice. Vor fi descrise fiziologia normală a adipocitelor şi ţesutul adipos.
Adipokinele se integrează într-o reţea de comunicaţii cu alte ţesuturi şi organe, cum ar fi musculatura scheletică, cortexul cerebral adrenal, creierul şi sistemul nervos simpatic şi participă la creşterea apetitului şi echilibrului energetic, imunitate, sensibilitate la insulină, angiogeneză, tensiunea arterială, metabolismul lipidic şi hemostază.2
Rolul fiziologic al adipocitelor
şi ţesutul adipos
Ţesutul adipos există în adipocite şi în fracţiunile stromale-vasculare în care sunt prezente macrofage, fibroblaste, celule endoteliale și pre-adipocite. Pre-adipocitele provin dintr-o celulă stem multipotentă de origine mezodermală şi are potenţialul de a genera noi celule de grăsime care persistă pe întreaga durată de viaţă a omului.
Rolurile principale ale ţesutului adipos sunt de a izola şi amortiza corpul, de a stoca acizii graşi liberi (FFAs) după ingestia de alimente şi de a elibera FFAs în timpul repausului alimentar, de a asigura suficientă energie. În timpul fazei postprandiale, FFAs sunt preluaţi din sânge în ţesutul adipos după hidroliza trigliceridelor (TG) de la lipoproteinele bogate în trigliceride (densitate foarte joasă a lipoproteinelor-colesterol (VLDL-c), chilomicroni şi rămăşiţele lor) de lipoprotein lipază (LPL).3
Funcţia endocrină a adipocitelor: adipocitokine
Adipocitele şi ţesutul adipos produc o gamă largă de hormoni şi citokine implicate în metabolizarea glucozei (adiponectina, rezistina), a metabolismului lipidic, inflamaţiei (TNF-α, IL-6), coagulare (PAI -1), a tensiunii arteriale (angiotensinogenului, angiotensină II), şi în comportamentul alimentar (leptina), afectând astfel metabolismul şi funcţia multor organe şi ţesuturi, inclusiv muşchi, ficat, vascularizație şi creier.
Producţia de leptină este semnificativ crescută în adipocitele mari, este stimulată de insulină şi afectată de TNF-α, estrogeni, FFAs şi creşterea hormonilor, dar nu este influenţată în mod direct prin preluarea de alimente.
Leptina este un adipocit derivat din citokine, este sintetizată şi eliberată de celulele adipoase, joacă un un rol important în reglarea apetitului (având un rol inhibitor), a greutăţii corporale, contribuind de asemenea la metabolismul osos, acţiuni intermediate prin receptori specifici de suprafaţă la nivelul celulelor – ţintă. Leptina mai este implicată în controlul axei hipotalamo-pituitaroadrenală, reglând de asemenea hematopoieza şi funcţia reproductivă. Este codificată ca răspuns la o genă numită “ob” (obesity mice); ea reduce nivelurile de lipide intracelulare din muşchii scheletici, celulele hepatice şi pancreatice, îmbunătăţind astfel sensibilitatea la insulină (5-MS).
Ea acţionează antiapoptotic asupra limfocitelor T, reglând totodată proliferarea şi activarea acestora. În plus, activează monocitele, stimulând fagocitoza şi producţia de citokine. Într-un cuvânt, leptina are rol imunomodulator, deficitul de leptină caracterizându-se printr-o susceptibilitate crescută la infecţii bacteriene şi virale. La nivelul celulelor endoteliale, leptina induce însă stress oxidativ și expresia de molecule de adeziune, promovând astfel disfuncţia endotelială şi apariţia aterosclerozei. Totuşi, implicarea leptinei direct în patogeneza aterosclerozei este controversată.5
Obezitatea se caracterizează printr-o concentraţie crescută de leptină, ceea ce ne-ar face să credem că efectele leptinei sunt exprimate; în special efectul anorectic ar fi de dorit. Din păcate, hiperleptinemia din cadrul obezităţii şi diabetului zaharat de tip 2 se caracterizează mai degrabă printr-o leptinorezistenţă, asemănătoare insulinorezistenţei. O teorie a leptinorezistenţei selective postulează că rezistenţa la leptină este mai degrabă una de tip central, având ca rezultat scăderea efectului anorectic, lăsând însă neatinse celelalte efecte, multe dintre ele detrimentale.6
Secreţia de leptină este stimulată de insulină, un efect redus la persoane cu insulinorezistenţă. S-ar părea însă că nu doar hiperinsulinemia, ci şi hiperglicemia contribuie la modularea secreţiei de leptină. Leptina, la rândul ei, scade sinteza de insulină, închizând astfel un circuit de reglare. Rolul leptinei în insulinorezistenţă este controversat la ora actuală, tendinţa fiind însă aceea de a accepta mai degrabă un efect favorizant al insulinorezistenţei. Femeile au concentraţii a jeun mult crescute în comparaţie cu populaţia masculină, mecanismele fiind încă insuficient elucidate.7,8
Adiponectina se găseşte în exclusivitate în ţesutul alb adipos. Concentraţiile de adiponectină circulantă sunt mari (500-30.000 µg/l), reprezentând 0,01% din totalul proteinelor plasmatice. Aceasta are proprietăţi antiaterogenice aşa cum este demonstrat in vitro prin inhibarea monocitelor de adeziune la celulele endoteliale şi de activare a celulelor endoteliale prin reducerea producţiei de molecule de adeziune şi inhibarea TNF-α, precum şi funcţii antiinflamatorii prin inhibarea factorului nuclear kB (nuclear factors kB-NFkB) şi are drept consecinţă o scădere a producţiei de IL-6, un important factor inflamator care, la rândul lui, stimulează secreţia hepatică a proteinei C reactive. O concentraţie scăzută de adiponectină a fost asociată cu un risc crescut de a dezvolta insulinorezistenţă, diabet zaharat 2, hipertensiune arterială şi boală coronariană. De curând, această asociere a fost extinsă şi la o mortalitate crescută după un accident vascular cerebral. Mecanismele par să fie legate de stimularea de adiponectină a secreţiei endoteliale de oxid nitric (NO, un factor vasodilatator şi vasoprotectiv) în condiţii de ischemie.9
Producţia adipocitară de adiponectină nu creşte odată cu gradul obezităţii. Din contră, la pacienţii obezi sau cu diabet zaharat 2 apare o scădere a concentraţiei de adiponectină, în vreme ce pacienţii cu anorexie nervoasă prezintă concentraţii crescute ale acesteia. Scăderea concentraţiei de adiponectină în cadrul obezităţii poate fi parţial explicată prin faptul că TNF-α, a cărui concentraţie este crescută în obezitate, inhibă secreţia acesteia. Bărbaţii prezintă, ca şi în cazul leptinei, concentraţii mai scăzute comparativ cu populaţia feminină.10
Obezitatea duce la disfuncţia ţesutului adipos
Obezitatea are o predispoziţie genetică puternică, şi rezultă din aportul de energie în exces şi/sau cheltuieli scăzute de energie. Obezitatea – de cele mai multe ori – este asociată cu modificări marcate în funcţia secretorie a adipocitelor şi macrofagelor, împreună cu bolile cu un grad scăzut de inflamaţie şi cu un risc crescut de a dezvolta insulino-rezistenţă, diabet zaharat şi boli vasculare. Macrofagele sunt mai frecvente în ţesutul adipos de la subiecţii obezi decât în ţesutul adipos de la subiecţii slabi. Atât macrofagele cât şi adipocitele sunt capabile să acumuleze lipide şi citokine secretoare. Interesant, numărul de macrofage în țesutul adipos este scăzut după pierderea în greutate. Interacţiunea dintre macrofage şi adipocite cu efect paracrin are un rol central în iniţierea şi menţinerea disfuncţiei adipocitelor. Creşterea adipocitelor reprezintă o consecinţă a alimentaţiei în exces. Adipocitele mari eliberează mai mulţi FFAs (saturaţi) care se pot lega la receptorii macrofagelor Toll-like-4 (TLR-4) rezultând activarea NF-κB (factor de necroză) care în cele din urmă duce la creşterea producţiei de TNF-α. Este de reţinut faptul că adipocitele mari produc mai puţină adiponectină. În mod interesant, prin dietă, acizii graşi saturaţi activează TLR-4, în timp ce acizii graşi polinesaturaţi împiedică TLR-4. Pentru a asigura o aprovizionare suficientă de substanţe nutritive şi oxigen şi pentru a transporta acizi graşi şi adipocitokine este necesară o extindere microvasculară pentru ţesutul adipos. Adipogeneza și angiogeneza sunt două procese strâns legate în cursul extinderii ţesutului adipos, aşa cum se arată în studiile pe animale şi pe modele in vitro.11
Disfuncţia ţesutului adipos şi factorii de risc vasculari
Valorile crescute ale tensiunii arteriale, HDL-C scăzut (lipoproteine cu densitate mare) şi TG crescute reprezintă factori de risc vasculari independenţi, care sunt strâns corelați cu obezitatea abdominală şi pot fi deseori controlaţi de schimbările de dietă şi scăderea în greutate.
Tot mai multe dovezi sugerează că sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAS) şi leptina sunt implicaţi în obezitatea asociată cu hipertensiunea arterială prin influenţarea homeostaziei şi tonusului vascular. La pacienţii obezi, angiotensinogenul (AGT) şi concentraţia reninei şi activitatea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) este crescută.12,13 Disfuncţia adipocitelor la subiecţii obezi produce AGT şi angiotensină II, care contribuie la scăderea sistemică a presiunii sanguine. Scăderea în greutate cu doar 5% şi mai ales o reducere a circumferinţei taliei sunt asociate cu reducerea activităţilor tuturor componentelor RAS şi este însoţită de o scădere cu 7 mmHg a tensinii arteriale. În mod remarcabil, tratamentul cu inhibitori ai RAS previne sau întârzie dezvoltarea diabetului de tip 2.14
Subiecţii cu deficit de leptină sunt normotensivi, în ciuda prezenţei obezităţii considerabile. Într-adevăr, pierderea în greutate printr-o dietă hipocalorică (rezultând din nivelul scăzut de leptină) la pacienţii obezi cu hipertensiune arterială a dus la presiuni sanguine mai mici.15,16 Conceptul conform căruia leptina provoacă hipertensiune arterială se bazează pe descoperirea unei leptine care reglează ATP-aza Na+/K+ în cortexul renal şi medulară. În creier, leptina duce la o activitate nervoasă simpatică crescută îndreptată spre rinichi şi vascularizaţia periferică, care duce la accelerarea bătăilor inimii şi la valori crescute ale tensiunii arteriale la şoareci, un răspuns care se regăsește în rezistenţa la leptină.17
Disfuncţia ţesutului adipos în grăsimea viscerală şi boala vasculară
Raportul talie-şold (WHR) şi circumferinţa taliei, buni indicatori ai obezităţii abdominale, sunt mult mai strâns legaţi cu ateroscleroza şi riscul de infarct miocardic decât IMC (indexul de masă corporală). După controlul factorilor de risc cardiaci, inclusiv IMC, femeile cu WHR de cel puţin 0,76 au fost mai mult de două ori mai predispuse să dezvolte boli cardiace coronariene comparativ cu femeile cu un WHR<0,72. Femeile cu un WHR> 0,88 au fost de până la de trei ori mai susceptibile de a dezvolta boli coronariene. Ţesutul adipos visceral a arătat o relaţie mai strânsă cu biomarkerii inflamatori şi stressul oxidativ în comparaţie cu depozitul adipos subcutanat bazat pe măsurătorile CT. Prezenţa sindromului metabolic este asociată cu niveluri scăzute plasmatice de adiponectină, reflectând disfuncţia ţesutului adipos şi riscul de două până la patru ori mai mare de a dezvolta diabet de tip 2 şi boli vasculare.18
Adipocitokinele şi boala vasculară
Fiind exclusiv produsă de adipocite, o concentraţie scăzută plasmatică este un bun reprezentant pentru disfuncţia adipocitelor. Bazată pe proprietăţi anti-aterosclerotice in vitro, adiponectina poate fi o legătură importantă de cauzalitate între adipocitele disfuncţionale şi dezvoltarea bolilor vasculare.19 În populaţii diferite de subiecţi sănătoşi şi la pacienţii cu risc crescut, nivelurile scăzute de adiponectină sunt predictori independenţi pentru o viitoare boală vasculară.20 Rezultatele din studiile prospective şi caz-control au arătat o posibilă contribuţie a factorilor de coagulare şi a proteinelor sistemului fibrinolitic în dezvoltarea evenimentelor vasculare. PAI-1 este un regulator primar al fibrinolizei şi este produs de adipocitele viscerale sub influenţa TNF-α, insulinei, FFAs şi glucocorticoizilor in vitro. Niveluri crescute plasmatice de PAI-1 sunt asociate cu o creştere a riscului vascular. Acest lucru se datorează schimbării echilibrului între fibrinoliză şi tromboză.
Intervenţiile care afectează funcţiile ţesutului adipos
Creşterea activităţii fizice şi scăderea în greutate sunt două modificări importante ale stilului de viaţă care reduc insulino-rezistenţa şi obezitatea viscerală şi au un rol central în modificarea disfuncţiei ţesutului adipos. După 12 săptămâni de consum caloric redus şi activitate fizică intensă, TNF-α, leptina, şi IL-6 au niveluri scăzute, în timp ce citokinele anti-inflamatorii (adiponectina şi IL-10) au valori semnificativ crescute la pacienţii obezi cu factori de risc metabolic.21,22 Statinele au proprietăţi anti-inflamatorii. Cu toate acestea, pe termen scurt, tratamentul cu simvastatină şi ezetimib în monoterapie sau în asociere nu a dus la schimbări ale nivelurilor adiponectinei, leptinei și rezistinei la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii obezi cu sindrom metabolic. În plus, niveluri scăzute de adiponectină au fost observate după tratamentul cu simvastatină la pacienţii cu boli vasculare. În studiile mari randomizate cu statine, o incidenţă scăzută a diabetului zaharat tip 2 a fost observată la pacienţii trataţi cu o statină comparativ cu cei trataţi placebo. Mecanismul de bază este neclar, deoarece sensibilitatea la insulină şi nivelurile de adiponectină nu s-au îmbunătăţit după 9 săptămâni de tratament cu simvastatină la subiecţii cu sindrom metabolic.23,24
Fibraţii, care acţionează ca agonişti ai PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor), stimulează asimilarea celulară de acizi graşi liberi şi căile de β oxidare predominante în ficat, rinichi, inimă şi muşchi. Studii recente arată că PPAR-α poate fi, de asemenea, implicat în reglementarea genei adipocitelor specifice metabolismului acizilor graşi. Combinată cu o reducere a acizilor graşi şi sinteza trigliceridelor, este observată o scădere a producţiei VLDL.24,25
Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica, Martie 2012.
BIBLIOGRAFIE
1. Koh KK, Park SM, Quon MJ. Leptin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions. Circulation 2008 June 24;117(25).
2. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005 May;115(5).
3. Nishimura M, Izumiya Y, Higuchi A et al. Adiponectin prevents cerebral ischemic injury through endothelial nitric oxide synthase dependent mechanisms. Circulation 2008 January 15;117(2).
4. Kougias P, Chai H, Lin PH, Yao Q, Lumsden AB, Chen C. Effects of adipocyte-derived cytokines on endothelial functions: implication of vascular disease. J Surg Res 2005 June 1;126(1).
5. Mark AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. Selective leptin resistance: a new concept in leptin physiology with cardiovascular implications. J Hypertens 2002 July;20(7).
6. Lenz A, Diamond FB, Jr. Obesity: the hormonal milieu. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008 February;15(1).
7. Otto TC, Lane MD. Adipose development: from stem cell to adipocyte. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005;40:229–242.
8. Stirban A, Negrean M, Götting C et al. Leptin Decreases Postprandially in People with Type 2 Diabetes – An Effect Reduced by the Cooking Method. Hormone and Metabolic Research in press. 2008.
9. Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Davison DE, Somers VK. Association between plasma adiponectin levels and unstable coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:292–298.
10. Basu R, Singh RJ, Basu A, Chittilapilly EG, Johnson MC, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA: Obesity and type 2 diabetes do not alter splanchniccortisol production in humans. J.Clin.Endocrinol.Metab, 2005, 90.
11. Rupnick MA, Panigrahy D, Zhang CY, Dallabrida SM, Lowell BB, Langer R, Folkman MJ. Adipose tissue mass can be regulated through the vasculature. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:10730–10735. Epub Jul 29, 2002.
12. Rahmouni K, Morgan DA, Morgan GM, Mark AL, Haynes WG. Role of selective leptin resistance in diet-induced obesity hypertension. Diabetes 2005;54: 2012–2018.
13. Engeli S, Bo¨hnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC, Sharma AM. Weight loss and the renin-angiotensin-aldosterone system. Hypertension 2005; 45:356–362.
14. Andraws R, Brown DL. Effect of inhibition of the renin-angiotensin system on development of type 2 diabetes mellitus (meta-analysis of randomized trials). Am J Cardiol 2007; 99: 1006–1012.
15. Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, Walsh K. Adiponectin actions in the cardiovascular system. Cardiovasc Res 2007;74:11–18.
16. Massie´ra F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. FASEB J 2001; 15: 2727–2729.
17. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forse´n B, Lahti K, Nisse´n M, Taskinen MR, Groop L. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683–689.
18. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998;98:2088–2093.
19. Sobel BE, Taatjes DJ, Schneider DJ. Intramural plasminogen activator inhibitor type-1 and coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: 1979–1989.
20. Bouhali T, Brisson D, St-Pierre J, Tremblay G, Perron P, Laprise C, Vohl MC,Vissers MN, Hutten BA, Despre´s JP, Kastelein JJ, Gaudet D. Low plasma adiponectin exacerbates the risk of premature coronary artery disease in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2006. Epub 22 November 2006.
21. Devaraj S, Siegel D, Jialal I. Simvastatin (40 mg/day), adiponectin levels, and insulin sensitivity in subjects with the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2007; 100:1397–1399.
22. Jung SH, Park HS, Kim KS, Choi WH, Ahn CW, Kim BT, Kim SM, Lee SY, Ahn SM, Kim YK, Kim HJ, Kim DJ, Lee KW. Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss. J Nutr Biochem 2008;19:371–375.
23. Horakova D, Pastucha D, Stejskal D, Kollarova H, Azeem K, Janout V. Adipocyte Fatty Acid binding protein and C-reactive protein levels as indicators of insulin resistance development. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2011 Dec;155(4):355-9
24. Palsgaard J, Emanuelli B, Winnay JN, Sumara G, Karsenty G, Kahn CR. Crosstalk between insulin and Wnt signaling in preadipocytes: Role of Wnt Co-receptor LDL receptor related protein-5 (LRP5). J Biol Chem. 2012 Feb 15.
25. Rice BH, Cifelli CJ, Pikosky MA, Miller GD. Dairy components and risk factors for cardiometabolic syndrome: recent evidence and opportunities for future research. Adv Nutr. 2011 Sep;2(5):396-407. Epub 2011 Sep 6.
