INTRODUCERE:
În anul 2005 este descris în literatura medicală un sindrom constând în tulburări de memorie, tulburări psihiatrice, alterarea stării de conștiență și hipoventilație la femeile tinere cu teratoame ovariene. La aceste paciente se decelează autoanticorpi specifici împotriva receptorului N-metil D-aspartat (NMDAR). În anul 2007 această afecțiune primește numele de “Encefalita cu anticorpi anti receptori de N-metil D-aspartat – NMDAR”.
Afecțiunea evoluează progresiv, începând cu fenomene de psihoză, tulburări de memorie, crize convulsive, tulburări de vorbire, până la stare comatoasă cu fenomene catatonice, la care se asociază frecvent mișcări anormale, involuntare, tulburări de sistem nervos vegetativ și tulburări respiratorii.
Afectează predominant copiii și tinerii.
Se poate asocia sau nu cu prezența unei tumori, de obicei teratoame ovariene (teratoame mature – chisturi dermoide sau teratoame imature). Doar 2% dintre pacienții cuprinși în studii au alte tipuri de tumori (neuroblastom, limfom Hodgkin, tumoră mamară); nu se cunoaște dacă în această situație există o relație certă de cauzalitate sau este doar o coincidență.
Prezența unei tumori depinde de vârstă, sex și etnie, afecțiunea fiind întâlnită mai frecvent la femei peste 18 ani (80% dintre pacienți sunt de sex feminin), predominând ușor la rasa neagră. Poate fi întâlnită și la copii, la această categorie de vârstă asociindu-se mai puțin frecvent cu prezența unei tumori. Doar 5% dintre pacienții de sex masculin peste 18 ani prezintă o tumoră subiacentă.
Encefalita cu anticorpi anti NMDAR răspunde la tratament, dar există risc de recăderi. Pacienții tratați prin rezecție tumorală și imunoterapie (corticosteroizi, imunoglobuline iv, schimb plasmatic) răspund mai rapid la tratament și necesită mai puțin frecvent imunoterapie de a doua linie (ciclofosfamidă sau rituximab, sau ambele).
Peste 75% dintre pacienți prezintă ameliorarea simptomatologiei, în ordinea inversă a instalării acesteia, asociată reducerii nivelului plasmatic de anticorpi.
Ca mecanism fiziopatologic studiile au demonstrat că anticorpii produc o reducere reversibilă, titru-dependentă, a NMDAR de la nivel sinaptic, printr-un mecanism de crosslinking și internalizare.
Incidența exactă a encefalitei cu anticorpi anti-NMDAR este necunoscută, dar se pare că este mai frecventă decât alte encefalite paraneoplazice cunoscute, și că este cea mai frecventă formă de encefalopatie autoimună.
SINDROMUL CLINIC DATORAT ANTICORPILOR ANTI NMDAR (anticorpi împotriva subunității NR1)
Tabloul clinic al bolii cuprinde mai multe stadii de evoluție și recuperare (Fig. 1). 70% dintre pacienți au simptome prodromale flu-like, cu evoluție subacută, constând în cefalee, febră, grețuri, vărsături, diaree, simptome de tract respirator superior. În mai puțin de două săptămâni pacienții dezvoltă simptome psihiatrice: anxietate, insomnie, atacuri de panică, iluzii de grandoare, hiper-religiozitate, manie, paranoia, izolare socială și comportament stereotip, pierderi de memorie de scurtă durată. Este descrisă tot în această fază a bolii și apariția unei deteriorări rapide a limbajului: fluență verbală redusă, ecolalie (asociată frecvent cu ecopraxie), până la mutism franc – simptome frecvente, ce nu pot fi atribuite afaziei corticale.
La copii apar mai frecvent tulburări de comportament: tulburări tempe-ramentale, hiperactivitate, iritabilitate, psihoză francă. Primul simptom este adesea non-psihiatric, constând în crize convulsive, status epileptic, distonie, fluență verbală redusă, mutism. Și la adulți pot fi întâlnite tulburări de comportament, sub forma de hipersexualitate, violență, anxietate, insomnie.
Această fază inițială a bolii este urmată de alterarea stării de conști-en-ță, alternând cu perioade de agitație și catatonie. În această a doua fază caracteristice sunt mișcările involuntare și tulburările de sistem nervos vegetativ.
Mișcările involuntare constau în principal în diskinezii oro-linguale și faciale, dar pot fi întâlnite și coreoatetoza la nivelul membrelor și trunchiului, mișcări elaborate la nivelul mâinilor și picioarelor, crize oculogire, distonie, rigiditate, opistotonus.
Cele mai frecvente manifestări vegetative sunt: hipetermie, tahi/bradicardie, pauze sinusale (necesitând uneori montarea unui pacemaker), hipersalivație, hiper/hipotensiune, incontinență urinară, disfuncție erectilă, constipație, ileus, CMP de stres (cardiomiopatie Takotsubo), hipoventilație (necesitând frecvent suport ventilator) – posibil de origine centrală și care poate apare sau nu în relație cu alterarea stării de conștiență.
În cazuri izolate se descrie și crește-rea tranzitorie a presiunii intracraniene.
O manifestare relativ frecventă o reprezintă crizele convulsive motorii sau complexe, până la status epilepticus, care pot fi întâlnite oricând în evoluția bolii, încă din stadiile precoce, fiind intricate cu mișcările involuntare.
Pacienții pot prezenta de asemenea răspunsuri disociative la stimuli (opoziție la deschiderea ochilor și răspuns redus/fără răspuns la stimuli dureroși), existând în acest sens o similaritate cu efectul produs de antagoniștii NMDAR (phencyclidina, ketamina – anestezice disociative).
Nu există diferențe în manifestări la pacienții cu tumoră față de cei fără tumoră.
Examenul clinic relevă o encefalopatie difuză, indicând disfuncția structurilor subcorticale, regiunii limbice, amigdalei, circuitelor fronto-striate.
Anxietatea, teama, bizareriile sau stereotipiile comportamentale, insomnia, tulburările de memorie nu au origine corticală.
MECANISME PATOGENICE
Reversibilitatea bolii sugerează o dis-funcție neuronală mediată imun, nu o degenerare ireversibilă.
Afecțiunea nu este mediată de complement sau LT citotoxice.
Deși anticorpii sunt din clasa IgG1 și IgG2 (deci capabili de a activa complementul) analiza țesuturilor obținute prin biopsie sau autopsie evidențiază depozite de complement în tumoră, dar nu și la nivel cerebral (chiar dacă la nivel cerebral există IgG).
Anticorpii anti NMDAR determină reducerea rapidă și reversibilă a suprafeței receptorului NMDA prin internalizare, rezultând abolirea funcției sinaptice a NMDAR, ceea ce duce la hiperactivitate glutamatergică (Fig. 2).
TESTE DIAGNOSTICE
IRM cerebral
Aspectul IRM cerebral este necaracteristic la 50% dintre pacienți (Figura 4, A). La restul de 50% întâlnim modificări hipersemnal T2 și FLAIR (Fig. 3, A) la nivelul hipocampului, cortexului cerebral sau cerebelos, regiunilor insulare și fronto-bazale, ganglionilor bazali, trunchiului cerebral și, foarte rar, la nivelul măduvei spinării.
Modificările sunt ușoare și tranzitorii și se pot însoți de ușoară priză de contrast.
IRM de control sunt normale sau cu minime modificări (Fig. 3, B), în pofida severității și a duratei simptomelor.
La pacienții cu crize convulsive refractare la tratament și la cei cu evoluție nefavorabilă/ deces se evidențiază atrofie cerebrală marcată (Fig. 4, B), care însă poate fi reversibilă în totalitate sau parțial dacă există răspuns la tratament (Fig. 4, C).
Spectroscopie MR, PET cu fluoro-2-deoxi-d-glucoză, 99mTc-d,l-hexametil- propilenamin oximă (HMPAO) SPECT
Aceste tehnici relevă anomalii multifocale corticale și subcorticale variabile, ce se modifică în cursul evo-luției bolii. În stadiile precoce stu-diile SPECT pot fi normale, dar ulterior evidențiază frecvent hipoperfuzie cerebrală reversibilă (Fig. 4, D, E) și atrofie corticală reversibilă.
Examenul EEG
Examenul EEG arată modificări în majoritatea cazurilor, constând în activitate lentă delta-theta (prezentă în derivațiile fronto-centro-temporale), dezorganizată, nespecifică, focală sau difuză (Fig. 5), uneori cu crize electrice, mai frecvent în timpul episoadelor de diskinezie sau mișcări involuntare.
În stadiile catatonice întâlnim activitate lentă, ritmică, continuă din banda delta – neasociată cu mișcările involuntare și fără răspuns la antiepilepticele uzuale.
Statusul epileptic convulsivant sau non-convulsivant poate necesita comă indusă cu pentrobarbital.
Examenul LCR
La debut modificările examenului LCR sunt prezente la 80% dintre pacienți, apoi acesta devine anormal la aproape toți pacienții. Aceste modificări constau în: pleiocitoza moderată cu predominanța limfocitelor; proteinorahie normală sau ușor crescută; glicorahie normală; la 60% dintre pacienți întâlnim benzi oligoclonale și index albumină/IgG crescut.
Majoritatea pacienților prezintă sinteza intratecală de anticorpi anti NMDAR (Fig. 6). Epitopii țintă se află la nivelul heteromerilor NR1/NR2 ai NMDAR. Antigenul principal este NR1/NR2b, care este exprimat în special la nivelul hipocampului, emisferelor cerebrale, hipotalamusului și talamusului, dar poate exista reactivitate și în relație cu alți heteromeri.
Dacă diagnosticul a fost pus tardiv sau pacienții au primit tratament ca tratament schimb plasmatic sau imunoglobuline iv, anticorpii pot fi detectați numai în LCR.
Pacienții cu evoluție nefavorabilă sau simptomatologie persistentă au titru crescut persistent de anticorpi în LCR, până când simptomatologia se remite. Rareori există pacienți la care, după remiterea simptomatologiei, la distanță, este prezent un titru crescut de anticorpi serici și un titru absent sau ușor detectabil în LCR.
Răspunsul imun este inițial activat sistemic de către tumoră sau o altă cauză necunoscută (posibil infecție virală) și este reactivat și extins apoi la nivelul SNC.
Teste diagnostice suplimentare
La pacientele de sex feminin este obligatoriu screening-ul pentru teratoame ovariene, constând în: IRM, CT, ECO pelvină și transvaginală; dozarea markerilor tumorali CA125, ß-HCG, α-fetoproteină, testosteron (care însă sunt negativi la multe dintre paciente); serologie pentru anticorpi anti NMDAR; laparoscopie exploratorie, ooforectomie – în cazuri selecționate.
De asemenea, sunt necesare teste serologice și LCR pentru infecții virale și bacteriene, atât pentru diagnosticul diferențial cât și datorită faptului că infecțiile sistemice nespecifice sau vaccinările pot juca un rol adjuvant în declanșarea răspunsului autoimun.
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
Diagnosticul diferențial cuprinde:
• Sindrom Klüver-Bucy – bulimie, hipersexualitate, afect aplatizat, tulburări de memorie, agnozie vizuală
• Sindrom Kleine-Levin – hipersomnie, hiperfagie compulsivă, hipersexualitate, apatie, comportament infantil
• Afecțiuni toxice și metabolice: ingestii medicamentoase (sa-li-cilați, amfetamine, cocaină, feciclidină, monixid de carbon, metanol), porfirie, boli mitocondriale (MELAS, sindrom Leigh), tulburări în metabolismul aminoacizilor și al acizilor organici
• Encefalite autoimune: encefalite paraneoplazice (encefalita limbică), encefalita asociată cu anticorpi anti VGKC, LES, SAFL, sindrom Sjögren, encefalopatie Hashimoto, angeită primară sau sistemică
• Encefalita de etiologie virală – HSV, VZV, CMV, EBV (tablou neurologic, pleiocitoza LCR, ocazional hipertermie), encefalita cu virus herpetic 6, encefalita cu Arbovirus, rabie (simptomatologie psihiatrică, alterarea stării de conștiență, distonii faciale, hiper-salivație, instabilitatea sistemului nervos vegetativ)
• Afecțiuni care se prezintă prin triada simptome psihiatrice, rigiditate musculară și disautonomie: sindrom neuroleptic malign, catatonie letală, sindromul serotoninergic
• Psihoza acută (adulți)
• Encefalita letargică (copii)
Datorită modului de evoluție al acestei encefalite autoimune, infec-țiile bacteriene, prionice și HIV nu se încadrează în diagnosticul său diferențial.
TRATAMENT
Tratamentul de primă linie constă în imunoterapie și detectarea și înlăturarea teratomului. Imunoterapia de primă linie – corticosteroizi, imunoglobuline intravenos, schimb plasmatic – este eficientă mai precoce și mai semnificativ dacă există o tumoră subiacentă care este înlăturată. Este preferată asocierea de imunoglobuline iv și corticoterapie, deoarece schimbul plasmatic se efectuează cu dificultate la tineri, la pacienții necooperanți sau la cei cu instabilitate vegetativă. Imunoglobulinele iv se administrează în doză de 0,4 g/kg/zi asociate la Metilprednisolon 1 g/zi timp de 5 zile.
Imunoterapia de a doua linie – rituximab, ciclofosfamidă sau ambele este folosită în special la pacienții la care nu a fost detectată o tumoră sau la care diagnosticul a fost pus tardiv. Se administrează Rituximab în doză de 375 mg/m²/săptămână timp de 4 săptămâni și Ciclofosfamida 750 mg/m² la prima doză de Rituximab.
La majoritatea pacienților nu sunt necesare antiepileptice, deși în evoluția bolii sunt descrise, așa cum am amintit mai sus, crize epileptice sau status convulsivant.
Deoarece recăderile apar la 20-25% dintre pacienți, în special la cei fără teratom, se recomandă continuarea imunosupresiei (mycophenolat mofe-til sau azathioprina) pentru cel puțin un an de la terminarea tratamentului imunosupresor inițial (Fig. 7).
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica, luna Iunie 2011
