Ciroza datorată infecţiei cu virus hepatitic C (VHC) reprezintă actual indicaţia principală pentru transplantul hepatic (TH) (>50% din totalul indicaţiilor) în SUA şi în Europa de Vest. >>>
Rata prevalenţei infecţiei VHC în România într-un studiu epidemiologic naţional a fost de 3,23%. În plus, pe baza unui model decizional Markov, s-a estimat că prevalenţa cirozei hepatice secundare VHC şi a hepatocarcinomului vor continua să crească în România până în anul 2030. Se apreciază că în 2015 vor fi cu 22% mai multe decese prin boli hepatice în comparație cu 2009. Astfel, în ciuda eficienţei terapiilor antivirale actuale, majoritatea cazurilor de ciroză nu pot fi prevenite, iar necesitatea TH va continua să depăşească capacitatea centrelor de transplant. De aceea, se impun măsuri urgente de creştere a numărului de organe disponibile, dar şi de prevenţie a recurenţei fibrozei severe VHC post-transplant pentru creșterea supravieţuirii grefei şi scăderea necesităţii retransplantului. Recurenţa infecţiei VHC apare la 100% dintre pacienţii replicativi în momentul reperfuziei grefei, iar cursul natural al bolii este accelerat comparativ cu pacienţii imunocompetenţi non-TH. Eficienţa terapiei antivirale post-TH este de asemenea redusă (30-45%). Cel puţin 50% dintre primitori dezvoltă recurenţă histologică a bolii în primul an post-transplant şi progresia la ciroză a allogrefei apare la 20-40% dintre ei la cinci ani de urmărire. Astfel, proporţia de re-TH la pacienţii cu VHC a crescut, indicând în plus necesitatea găsirii unor strategii de prevenţie a hepatitei recurente severe post-TH. Factorii de risc clinici, ce aparţin de gazdă, de donator sau cei virali au fost intens studiaţi în ultimii ani. Acum, factorii de risc genetici constituie o ipoteză atractivă pentru explicarea heterogenităţii clinice a rezultatelor obţinute post-TH.
Lucrarea de doctorat şi-a propus să investigheze diverşi factori de risc, inclusiv polimorfismele genelor CCR2, CCR5, CX3CR1, precum şi a ABCG5, ABCG8, MDR1 în apariţia fibrozei severe (F3-F4 METAVIR) în cazul pacienţilor cu hepatită recurentă VHC post-TH. Au fost analizate potenţialele diferenţe între pacienţii transplantaţi VHC pozitivi și non-VHC (lotul control) în ceea ce priveşte distribuţia polimorfismelor genelor mai sus menţionate, concomitent cu concentraţia serică a citokinelor ca expresie a producţiei lor de către celulele Th1/Th2/Th17.
Rezultatele cercetărilor efectuate au condus la următoarele concluzii:
1. Supravieţuirea globală a pacienţilor transplantaţi hepatic la un an este excelentă (≥95%), iar pe termen lung, de 10 ani, este bună (≥65%).
2. Pe baza modelului Markov simplificat creat de noi se estimează că aproximativ 2,5% din pacienţii transplantaţi anual într-un centru de TH necesită re-TH sau decedează datorită infecţiei VHC, astfel urmărirea prin biopsii hepatice seriate şi elastografie tranzitorie/în timp real poate decela pacienţii ce dezvoltă rapid fibroză şi necesită tratament antiviral precoce.
3. Distribuţia genotipurilor genelor receptorilor de chemokină analizaţi nu a diferit semnificativ între cele două loturi de pacienţi VHC şi non-VHC, cu excepţia genotipului CX3CR1-839T/T mai frecvent în cadrul grupului VHC(+), o genă considerată a creşte susceptibilitatea la apariţia fibrozei hepatice în infecţia cronică C. Ligandul unic, specific al CX3CR1, fractalkine, a avut o concentraţie serică semnificativ mai mare în lotul VHC (+). Sistemul CX3CR1/fractalkine este important pentru bolile inflamatorii cronice conducând la fibroza progresivă a organului afectat şi poate reprezenta o ţintă imunologică pentru terapii noi antifibrozante.
4. Frecvenţa hetero/homozigoţilor pentru alela mutantă de la nivelul genelor ABCG5, ABCG8, ABCB1 este mare (>25% până la aprox 60%) în populaţia transplantată studiată, justificând astfel screening-ul acestor polimorfisme genetice post-TH.
5. Expresia diverselor citokine și imbalanţa celulelor Th1/Th2 este importantă în identificarea riscului apariţiei fibrozei severe post-TH. Nivelul seric al IL-6 şi IL-10, precum şi raportul dintre IL-10/IFN-γ a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu hepatită recurentă C comparativ cu cei cu TH pentru alte etiologii. Determinarea precoce post-TH a acestor citokine, precum şi urmărirea lor la anumite intervale de timp post-TH pot constitui indicatori prognostici în cazul pacienţilor VHC (+).
6. Primitorii VHC (+) posesori ai genotipurilor ABCG8-1895C/C şi MDR1-3435T/T au o prevalenţă semnificativ mai mare a fibrozei avansate (F3-F4), această asociere fiind descrisă pentru prima oară în literatură.
7. Răspunsul celular Th2 de tip profibrogen predomină la pacienţii cu hepatită recurentă C şi la cei cu polimorfismele genelor ABCG8 şi ABCB1 mai sus menţionate; astfel, potenţiali agenţi terapeutici îndreptaţi împotriva citokinelor secretate de celulele Th2 şi echilibrarea balanţei Th1/Th2 ar putea preveni fibroza avansată datorată VHC.
8. Tratamentul episoadelor de rejet acut cu doze mari de corticosteroizi (CS) în perioada imediată post-TH creşte diseminarea VHC şi severitatea hepatitei VHC recurente, astfel rejetul acut dovedit bioptic reprezintă o condiţie obligatorie înainte de a lua decizia administrării bolusurilor de CS.
9. Screening-ul activ al acestor polimorfisme la primitor, dar şi la donator, ajută la predicţia recurenţei severe a VHC post-TH; matching-ul primitor-donator ar putea influenţa managementul recurenţei VHC post-TH în viitorul apropiat. <<<
Doctorand: Dr. Maria Speranţa Iacob
Conducător ştiinţific: Prof. Dr. Irinel Popescu
