prof. Vasile Sârbu, Universitatea Ovidius Constanța
Este o temă foarte complexă, dacă am privi acest subiect prin prisma conexiunii segmentului chirurgical cu cele de imunologie, genetică, legislație, terapie intensivă, cercetare fundamentală, în general cu progresele în domeniul cunoașterii. O a doua problemă s-ar lega de clivarea transplantologiei în funcție de țintele transplantelor, care au împărțit-o în “Transplante de organe, țesuturi și celule”. Cronologic, transplantele tisulare au fost anterioare celor de organe. Părintele transplantelor tisulare se consideră a fi Jacques-Louis Reverdin, în anul 1869, care a acoperit o plagă postcombustională cu grefe epidermice recoltate de la același pacient. Prima grefă de țesuturi în sens mai elaborat se consideră a fi transplantul de cornee, studiat de Arthur Von Hippel în 1886, dar executat de Eduard Konrad Zirm în 5 decembrie 1905. El a recoltat corneea de la un copil de 11 ani cu tumoră oculară, împreună cu Karel Brauer, și a grefat-o unui pacient cu grave tulburări de vedere. Din fericire, transplantele de cornee nu pun probleme de histocompatibilitate, ceea ce a dus actualmente la peste 50.000 de transplante anuale. Desigur, grefarea corneii nu este un transplant de organ în sensul cuplării lui vasculare și repunerii în condiții de refacere a unei funcții compromise, dar sunt mulți cei care consideră că acest doctor austriac a deschis era transplantelor, desigur cuplând transplantele de organe cu cele tisulare.
Nu vom face o trecere în revistă dedicată a istoriei transplantologiei plecând de la epoca legendelor și trecând prin antichitate.
În acest sens avem în vedere să trecem peste aluziile la grefe din textele istorice ale antichității, peste legendele din istoria umanității care denotă așteptările multimilenare ale transplantelor umane (vezi refacerea de către Isus a urechii unui soldat mutilat de Petru, sau frumoasa frescă a lui Fra Angelico de la Florența, care îi redă pe Sfinții Cosma și Damian amputând un membru pelvin bolnav și înlocuindu-l cu unul “recoltat” de la un etiopian decedat. Aceeași temă se poate admira la Muzeul El Prado din Madrid, într-o lucrare datând din sec.XVI și avându-l ca autor pe Fernando El Ricon. Ei știau cu siguranță că încă din antichitate se grefau țesuturi pentru reconstituirea nasului, sau se grefau dinți în Egiptul sau Grecia antice (Vezi Codul lui Ovidius Naso de V. Sârbu, 2017), inclusiv de la animale la om, iar în secolul al XVIII-lea, John Hunter a transplantat dinți umani, călcând pe urmele colegilor din antichitate. Nu putem să nu amintim de primul xenotransplant al unui țesut mobil, sângele, efectuat de la doi copii Papei Inocențiu al XVII-lea, în anul 1406, desigur fără succes.
Transplantologia de organe are un protopărinte real la Lyon, pe profesorul Mathieu Jaboulay (1860-1913), căci părintele acestei chirurgii de cea mai mare complexitate este considerat a fi Alexis Carrel (1873-1944).
Jaboulay a avut doi studenți care au ajuns celebri, unul în America și altul în Europa. Este vorba de Alexis Carrel (Prosector la L. Testut) și respectiv de Rene Leriche (1879-1955). Primul este considerat părintele transplantologiei și al chirurgiei vasculare în lume, pentru care i s-a și acordat Premiul Nobel în 1912, iar al doilea a creat în Franța o școală de chirurgie vasculară celebră pe plan mondial, unde au strălucit Cid Dos Santos, Rene Fontaine, J. Kunlin și Michel De Bakey. Din școala lui Leriche a făcut parte și profesorul Pius Brânzeu (Teza de doctorat despre arterite a fost condusă chiar de Rene Leriche) și, prin descendență, ajungem la urologul transplantolog Petre Drăgan, de la Timișoara. De la acești doi uriași, mai ales de la Alexis Carrel, se poate ajunge fără dificultate și la școala chirurgicală românească, de la Thoma Ionescu până la Nicolae Hortolomei, apoi la urmașii acestuia, profesorii Theodor Burghele, Dan Setlacec și Eugen Proca. Deci avem motive să ne scoatem pălăria în fața lui Carrel, dar și a contemporanilor noștri, în cea mai fascinantă și mai dificilă redută a chirurgiei. L-am amintit pe Jaboulay pentru că marea chirurgie a transplantelor s-a dezvoltat în SUA, dar rădăcinile ei sunt europene, profesorul Jaboulay fiind autorul primului trasplant uman, un xenotransplant renal de la porc la om, în 1906. Acesta s-a soldat, cum era firesc, cu insucces, necunoscându-se atunci cauzele rejetelor de organe. Dar din școala de la Lyon a strălucit pe tot mapamondul celebrul Alexis Carrel, cel care a publicat în 1902, în Lyon Madicals, tehnica de anastomoză vasculară. În anul 1902 Carrel a executat simultan și independent de Emerich Ullmann, de la Viena, primele transplante renale experimentale. Momentul istoric consemnat pentru transplantele experimentale renale este anul 1902, când Ullmann face primele autotransplante renale la câine și prima heterotransplantare între câine și capră (Sursa: E. Proca, Transplantarea renală, în Tratatul de Patologie chirurgicală, 1984). Animalele de experiență nu supraviețuiau, cauza deceselor fiind tromboza vasculară sau infecțiile. Același lucru s-a întâmplat și în experimentele lui Ernst Unger, care în 1905 a transplantat un rinichi de la un foxterrier la un boxer, raportând apoi peste 100 de transplante renale experimentale.
S-a trecut destul de repede la transplantele de la animale la om, ceea ce a făcut Jaboulay, care a prelevat un rinichi de porc și l-a grefat pe vasele humerale ale unui om în anul 1906. Unger, pe 10 decembrie 1909, a realizat un transplant renal de la un copil născut mort la un babuin. Acesta nu a funcționat, dar Unger a mai transplantat unei tinere cu insuficiență renală în fază terminală un rinichi de maimuță. Este ușor de înțeles că toate aceste încercări au eșuat, necunoscându‑se fundamentele imunologice ale transplantologiei. Acest lucru a fost fundamental pentru viitorul medicinii și a început cu “TEORIA IMUNITĂȚII” din anul 1912, bazată pe experimentele lui Paul Erlich, urmate de observația că transplantele ar trebui să țină cont de GRUPELE SANGHINE (1919-SHAWAN).
Acesta a fost primul DECENIU al transplantologiei de organe și s-a întins între 1902-1912. Concluzia a fost că se pot efectua transplantele din punct de vedere tehnic, dar BIOLOGIC ELE NU SUNT URMATE DE SUCCES. Cel care a intuit succesele în transplantologie a fost tot Alexis Carrel, în 1914, când de la tribuna Societății Internaționale de Medicină a indicat ca studiile să fie direcționate spre măduva osoasă, spre splină, spre descoperirile lui J.B.Murphy de la Institutul Rockefeler, care deja propunea iradierea și unele substanțe (benzolul) pentru inducerea TOLERANȚEI IMUNE.
Perturbată de prima conflagrație mondială, această cucerire a redutei imunologice a întârziat, dar s-a produs TRANSLATAREA TRANSPLANTOLOGIEI DE AVANGARDĂ SPRE CONTINENTUL AMERICAN. Din acest spațiu anglosaxon se va hrăni și transplantologia românească. Desigur, debutul l-a făcut chiar Alexis Carrel, care în 1903 a emigrat în Canada, la Montreal, și de aici în SUA, la Chicago, apoi din 1906 la Institutul de Cercetări Medicale Rockefeller din New York. Dar în cele două decenii care au urmat după venirea lui Carrel, ca instituție de frunte în domeniu trebuie să mai amintim Clinica Mayo, care s-a angajat în realizarea imunosupresiei, practic în descifrarea IMUNOLOGIEI TRANSPLANTELOR. Carrel a făcut atât de mult pentru deblocarea transplantologiei încât vom reține ca etalon supraviețuirea îndelungată începând din 1908 a unui autotransplant renal. Ideea lui că organele recoltate trebuie să fie “ajutate” pentru a supraviețui până la grefare este valabilă și astăzi, iat invenția unei pompe de perfuzie pentru oxigenarea extracorporeală, de către Alexis Carrel, denotă dimensiunile genialității sale.
Cercetările de peste Ocean erau desigur cunoscute în întreaga lume, și pe această linie poate sta mărturie Transplantul unui rinichi uman, din anul 1933 (după unii autori în 1936), executat la Kiev de către YURI VORONOY. El a recoltat un rinichi de la un bolnav cu traumatism cranio-cerebral, în vârstă de 60 de ani, cu grupa sanghină B, și l-a grefat pe coapsa unui bolnav cu insuficiență renală după intoxicație cu biclorură de mercur. Grefa a funcționat 24 de ore, același chirurg repetând până în 1949 șase astfel de transplante, toate fără succes. Desigur, acești bolnavi nu aveau nicio șansă nici netransplantați, dar în disperare se transplantau… Este cunoscut cazul unei mame, disperate de perspectiva pierderii vieții fiului său, Marius Renard, care a dorit să-i doneze acestuia un rinichi, ceea ce s-a și întâmplat în 1952 la Spitalul Necker din Paris. Receptorul a supraviețuit 21 de zile.
PROGRESE ÎN CERCETAREA FUNDAMENTALĂ CARE AU PERMIS EFECTUAREA CU SUCCES A TRANSPLANTELOR DE ORGANE
- Descoperirea, în anul 1901, a grupelor sanghine de către Landsteiner, prin descrierea fenomenelor de aglutinare a sângelui uman normal și a aloantigenelor, ceea ce a dus la identificarea fenomenelor de rejet de organe după reguli apropiate sau similare, antigenele ABO, antigenele de grup sanghin fiind prezente pe toate celulele umane, nu numai pe cele ale globulelor sanghine.
- Descoperirea IMUNITĂȚII UMORALE, atribuită lui WOGLOM, în anul 1933
- Descrierea HISTOCOMPATIBILITĂȚII TISULARE și a rolului limfocitelor B și T, JEAN DAUSSET, JEAN BERNARD, 1952‑1965. În esență, s-a descoperit în final că Sistemul MHC (Complexul Major de Compatibilitate) este un complex de gene situat pe brațul scurt al cromozomului 6, care codifică Antigenele Majore de Histocompatibilitate, numite Ag. HLA, fiind determinate pe leucocite (Human Leucocyte Antigen)
- S-au descris tipurile de REJET DE ORGANE și cauza lor: Rejetul Supraacut, Accelerat, Acut și Cronic
- S-a progresat de la ceea ce se numea Coma depășită și s-a definit Moartea cerebrală și criteriile de declarare a acesteia
- S-au creat laboratoare de tipizare tisulară a donatorilor vii sau a celor în moarte cerebrală, în final prin metode genetice (Haplotipurile donatorilor și receptorilor)
- S-au perfecționat tehnicile și substanțele cu efecte IMUNOSUPRESIVE, culminând cu Ciclosporina, extrasă din ciupercile Cylindrocarpen lucidum și Trichoderma inflatum, după anul 1972 și intrată în practica curentă după 1980‑1982.
- S-au legiferat transplantele, s-au creat Asociații profesionale, s-au format centre de pregătire a transplantologilor chirurgi sau a specialiștilor imunologi, histopatologi, specialiști în terapie intensivă etc. De o importanță pe care am numi-o esențială a fost crearea, în anul 1968, a asociației EUROTRANSPLANT.
Desigur, toate aceste progrese s-au făcut într-o perioadă de multe decenii, progresiv, continuând și în zilele noastre, în paralel cu acestea efectuându-se numeroase transplante, inițial cu caracter de pionierat. Vom cita dintre aceste momente absolut cruciale prin efectul lor pe termen lung:
– În 1954, PRIMUL TRANSPLANT RENAL reușit pe termen lung, executat la BOSTON (Peter Bent Brigham Hospital de la Harvard Medical School) de o echipă condusă de JOSEPH MURAY, împreună cu Merill, Hume, Harrison și alții. În aceeași epocă s-au făcut asemenea transplante și la Paris, la Spitalul Necker.
– 1958, PRIMUL TRANSPLANT EXPERIMENTAL DE CORD făcut cu succes (la câine), de către NORMAN SHUMWAY (A lucrat la Stanford Hospital din San Francisco, metoda lui fiind cunoscută și aplicată de Cr. Barnard.) A făcut al doilea transplant de cord uman în SUA.
– 1963, PRIMUL TRANSPLANT HEPATIC, operă remarcabilă a lui THOMAS STARZL
– 1963, 11 iunie, PRIMA GREFĂ PULMONARĂ, operă a lui JAMES HARDY, pacientul John Russel fiind un condamnat la moarte, suferind de cancer pulmonar. (A supraviețuit 18 zile.)
– 1963, HENRI BISMUTH lansează PROGRAMUL FRANCEZ DE GREFE DE FICAT
– 1964, 24 ianuarie, primul transplant de cord de la un cimpanzeu la om, James Hardy, la Universitatea Mississippi, la Medical Center
– 1966, PRIMUL TRANSPLANT DE PANCREAS
– 1967, 3 Decembrie, în Capetown, Republica Sud Africană, PRIMUL TRANSPLANT DE CORD, CHRISTIAN BARNARD
– 1968, Primul transplant de cord în Europa (Paris, Prof. Cabrol)
– 1968, prima grefă pulmonară la Grand, în Belgia, operă a Prof. FRITZ DEROM
– Dezvoltarea grefelor tisulare de piele, tendoane, vene, cornee, osoase
– Dezvoltarea transplantelor de măduvă și, în general, a transplantelor celulare specializate și a celulelor stem
– Apariția băncilor tisulare și a băncilor de celule stem
Transplantul de organe în țara noastră
A parcurs câteva etape importante, pe care le-am legat de personalitățile sau școlile care au germinat condițiile abordării acestei noi dimensiuni a chirurgiei.
- Epoca lui C. D. Severeanu și Thoma Ionescu
Constantin D. Severeanu nu a efectuat transplante de organe, dar a efectuat prima dezobstrucție arterială din lume în 1885, la Spitalul Colțea, fiind un pionier al chirurgiei vasculare pe plan mondial (Trombendarteriectomie de arteră femurală) și tot el a introdus în lume sutura cu fir surjet, care se folosește actualmente cvasiunanim în anastomozele vasculare din transplante și în chirurgia cardiovasculară. Din școala lui a crescut printre alții un pionier al transplantologiei noastre experimentale, profesorul Iancu Jianu.
Începând din 1895, Thoma Ionescu a revenit în țară de la Paris, ca Director al Institutului de Anatomie Topografică și Chirurgie Experimentală. Aici erau organizate trei secții: una de Anatomie comparată, alta de Anatomie topografică și a treia de Chirurgie experimentală. În secția de Chirurgie experimentală, în aceeași perioadă cu Alexis Carrel de la Lyon și cu Emerich Ullmann de la Viena, Doctorul Nicolae Florescu (1869-1939), ajutat de doctorul Belașcu, au efectuat mai multe transplante renale experimentale care erau printre primele din lume, la mică distanță sau simultan cu cele amintite de la Lyon și Viena, comunicate de Carrel și Ullmann. Florescu și Belașcu au observat că grefele se compromiteau prin trombozarea vaselor sanghine și au crezut că unghiul de implantare vasculară nu era favorabil fluxului sanghin. Au testat multe locuri de poziționare, fără succes, și au considerat că ar fi convenabil transplantul numai în loja renală. Cercetările doctorului Florescu au fost comunicate în anul 1905, în articolul “Recherhes sur la transplantation du rein” (Journal de Phisiologie et de Pathologie Generale nr. 8/47/1905). Florescu era la curent cu experiențele lui Carrel, publicând numeroase lucrări în Franța, mai ales din domeniul fiziologiei experimentale, și fiind prezent la multe manifestări de la Paris, de obicei lângă maestrul său T. Ionescu, care era “citoyen francais”. Thoma Ionescu a condus teze doctorale din domeniul transplantelor (“Autoplastia prin metoda italiană modificată și grefa dermoepidermică” – Ollier-Thiersch în 1897, teza lui Abraham Feisilber, “Transplantări de oase și articulații”, teza lui I. Avramovici, 1913, “Transplantări libere de grăsime”, teza lui Rudolf Kraus, 1913, “Transplantări libere de aponevroze”, teza lui C. S. Helier, 1914). Tot Toma Ionescu a înființat la Paris revista “Archives des Scientes Medicales” împreună cu V. Babeș și Kalinderu, și a ținut conferințe la Academia de Medicină din Paris, la Societatea de Chirurgie din Paris sau la congrese cum ar fi în 1902, când apăreau lucrările lui Carrel și lui Ullmann. Thoma Ionescu era la Paris și a fost solicitat de profesorul Pozzi să execute înaintea congresului operația sa pentru cancerul de col uterin (două operații efectuate la Spitalul Broca). În 1903 T. Ionescu a mutat Institutul său și chirurgia experimentală într-un spațiu mult mai generos, la Facultatea de Medicină, unde experimentele au continuat și au păstrat standardele epocii sale sau chiar au fost în avangardă, cum s-a întâmplat cu ocazia primului Congres al Societății Internaționale de Medicină de la Bruxelles, din 1905, sau a vizitelor și operațiilor efectuate în Anglia (la Londra, în serviciul lui Mc Gavin, sau în SUA, la Mont-Sinai Hospital din New York, la Philadelphia, la Chicago, Rochester-Minesota, în clinica fraților Mayo).
