Leucemia granulocitară cronică (LGC) este probabil cea mai studiată malignitate şi a fost primul cancer uman asociat cu o anomalie cromozomială, cromozomul Philadelphia. A fost, de asemenea, prima malignitate reprodusă pe un model animal bazat pe cunoaşterea exactă a leziunii moleculare generatoare. Şi nu în ultimul rând, LGC a fost prima afecţiune malignă în care identificarea anomaliei cauzatoare a condus la terapie specifică.
Leucemia granulocitară cronică este o boală clonală a celulei stem hematopoietice care determină expansiunea primară a celulelor mieloide mature, dar poate include, de asemenea, expansiunea compartimentului eritroid şi creşterea numărului de trombocite în sângele periferic. Această hemopatie malignă se caracterizează prin prezenţa cromozomului Philadelphia, rezultat în urma translocaţiei t(9;22) ce determină apariţia genei hibrid BCR/ABL care codifică o proteină cu funcţie de tirozin-kinază implicată în proliferarea celulară.
Epidemiologie
LGC este o boală relativ rară cu o rată a incidenţei mondiale ce variază între mai puţin de 0,1 şi 2,0 la 100 000 de locuitori.
Predominenţa masculină a fost estimată la 1,3- 1,4 faţă de 1 la femei.
Incidenţa este rară la copii (5% din leucemiile copilului).
Etiologie
Este necunoscută în majoritatea cazurilor.
Singurii factori de risc pentru LGC sunt reprezentaţi de dozele mari de radiaţii ionizante şi de expunerea ocupaţională la benzen.
Patogeneză
Se consideră în mod general că LGC se dezvoltă din expansiunea clonală a unei celule stem hematopoietice care posedă o translocaţie specifică între cromozomii 9 şi 22. Această translocaţie conferă celulelor progenitoare un avantaj proliferativ faţă de elementele hematopoietice normale, astfel că celulele Ph pozitiv înlocuiesc gradat hematopoieza restantă normală. Aceasta translocaţie se întâlneşte în celulele cu origine mieloidă, eritrocitară, megacariocitară şi B limfoidă, confirmând originea în celula stem hematopoietică a bolii.
Celulele progenitoare maligne demonstrează, de asemenea, adeziuni defectuoase faţă de celulele stromale ale măduvei şi de matrixul extracelular. Interacţiunile alterate ale micromediului pot contribui la o altă caracteristică a LGC şi anume un trafic anormal al celulelor progenitoare cu un număr crescut de celule progenitoare circulante şi hematopoieza extramedulară. Mai mult, celulele LGC par să supravieţuiască mai mult decât celulele normale, ca rezultat al unui defect de răspuns la stimuli apoptotici, care în mod normal ar duce la o moarte fiziologică celulară. Marca citogenetică a LGC este cromozomul Philadelphia, care este demonstrabil la aproximativ 90% dintre pacienţii diagnosticaţi cu LGC, pe baza criteriilor morfologice şi clinice. El este rezultatul translocaţiei cromozomiale între braţele lungi ale cromozomilor 9 şi 22 [t(9;22)(q34;q11)] (fig 1). Ca o consecinţă, secvenţele genetice din gena BCR de pe 22q34 sunt fuzionate cu 5’ din gena ABL de pe 9q11 şi viceversa, generând o fuziune de gene BCR-ABL pe cromozomul 9 derivat (fig2). La aproximativ 10% dintre pacienţii cu LGC translocaţia BCR-ABL este detectabilă numai prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) sau prin reacţia de polimerizare în lanţ a revers transcriptazei (RT-PCR).
Date clinice
Simptomele includ oboseală, scădere în greutate, dureri osoase, transpiraţii profuze, disconfort abdominal sau saţietate precoce (legate de splenomegalie). Simptome neobişnuite de prezentare sunt cele legate de leucocitoză, dureri abdominale acute cauzate de infarct splenic, priapism şi hipermetabolism, hiperuricemie şi artrită gutoasă. Examenul fizic poate detecta uşoară paloare şi splenomegalie. Incidenţa splenomegaliei era în mod curent mai mare de 90% la diagnostic, dar a început să scadă în frecvenţă odată cu diagnosticarea mai precoce a bolii.
Date de laborator:
Hemoleucograma:
• leucocitoză (de obicei peste 25*109/L), trombocitoză şi anemie, deseori medie; • formula leucocitară din sângele periferic: granulocite în diferite faze de diferenţiere, blaşti de obicei între 0,5% şi 10%, numărul absolut de bazofile este aproape întotdeauna crescut
Activitatea fosfatazei alcaline este scăzută sau absentă la mai mult de 90% din pacienţi.
Hiperuricemie
LDH (lactic dehidrogenaza – nivel seric crescut)
Vitaminemie B12 – crescută
Histaminemie – crescută
Medulograma – măduvă osoasă hipercelulară prin hiperplazie mieloidă, procentul de blaşti diferă în funcţie de faza evolutivă
Biopsia osteomedulară – evaluarea fibrozei medulare
Investigaţii citogenetice şi moleculare:
• examenul de cariotip pune în evidenţă cromozomul Philadelphia în peste 90% din cazuri; • în 8% din cazuri există variante ale t(9;22); • anomalii adiţionale sunt întâlnite în peste 10% din cazurile Ph+; • tehnicile moderne (FISH, RT-PCR) pun în evidenţă gena hibrid BCR/ABL la pacienţii cu LGC Ph-
Tratamentul leucemiei granulocitare cronice
Chimioterapia
Chimioterapia cu busulfan pentru LGC a fost introdusă în 1950 şi a fost asociată cu reacţii adverse serioase care includ aplazie prelungită, fibroză pulmonară şi un sindrom care simulează insuficienţa adrenergică.
Tratamentul cu hidroxiuree (HU) a fost început ca o alternativă la busulfan şi este mai puţin toxic ca busulfanul, reacţia adversă majoră fiind supresia medulară reversibilă. Pentru că niciunul din aceste medicamente nu reuşeşte supresia semnificativă selectivă a clonei Ph+, ţelul terapiei cu HU şi busulfan este controlul afecţiunii şi al simptomelor. Mulţi alţi agenţi terapeutici pot fi folosiţi pentru a reduce numărul leucocitelor în LGC. Citozin-arabinozid în doză mică poate fi folosit acolo unde HU sau busulfan nu se dovedesc folositoare. Citozin-arabinozid a fost de asemenea folosit în combinaţii cu interferon sau imatinib într-o încercare de a potenţa răspunsul.
Interferon
Punând bazele studiilor observaţionale iniţiate în 1980, cercetătorii de la MD Anderson Cancer Center au demonstrat eficienţa terapiei cu interferon (IFN) în LGC şi au arătat probabilitatea de remisie hematologică completă ca fiind de 70-80%. Deşi IFN-ul aduce beneficii clare pentru pacienţii cu LGC, efectele pozitive sunt limitate de nivelul scăzut de răspuns citogenetic şi de toxicitatea considerabilă. Beneficiul interferonului în tratamentul modern al pacienţilor cu LGC a fost înlocuit de imatinib şi alţi inhibitori de tirozin-kinază.
Inhibitorii de tirozin-kinază
Pentru că activitatea tirozin-kinazică joacă un rol critic în transformarea celulară, aceasta reprezintă o ţintă atractivă pentru terapie. Utilizarea primului inhibitor de tirozin-kinază (imatinib) în LGC a produs un adevărat «boom» pentru că a schimbat radical evoluţia bolii! Imatinibul este o moleculă 2-fenilaminopirimidinică mică care inhibă activitatea kinazică a tuturor proteinelor care conţin ABL, ABL-related gene (ARG) sau receptorul factorului de creştere derivat din plachete, precum şi receptorul KIT. Doza de 400 mg de imatinib este considerată în mod curent doza standard pentru a iniţia terapia la pacienţii nou diagnosticaţi aflaţi în faza cronică. Aceasta poate fi crescută la 600 sau 800 mg/zi, în funcţie de răspunsul terapeutic.
Rezistenţa la imatinib poate fi de novo sau poate să apară pe parcursul tratamentului. Mecanismele rezistenţei pot fi :
• amplificarea genei BCR/ABL
• hiperexpresia domeniului kinazic
• mutaţii punctiforme
• hiperexpresia glicoproteinei P (MDR)
• evoluţia clonală
• interacţiuni medicamentoase
În caz de rezistenţă, în funcţie de mecanism, se poate escalada doza sau se iniţiază terapia cu un alt inhibitor de tirozin-kinază.
Dasatinibul este o tiazolecarboxamidă care nu este legată structural de imatinib, având mai multe diferenţe faţă de acesta. În primul rând, dasatinib este un inhibitor de 325 de ori mai potent al BCR-ABL in vitro comparativ cu imatinib şi, spre deosebire de acesta, se poate lega atât de forma activă conformaţională a tirozin-kinaziei, cât şi de forma inactivă. Este activ în toate mutaţiile asociate cu rezistenţa la imatinib, exceptând T3151. Dasatinib este un inhibitor multi-kinazic şi inhibă şi alte kinaze, cum ar fi familia Src kinazelor (SFK) şi factorul de creştere β derivat din plachete (PDGFR-B). Studiile in vitro care evaluează rolul kinazelor SRC în rezistenţa la imatinib au sugerat că şi kinazele Src activate au un rol în liniile celulare non-mutante rezistente la imatinib. Dasatinibul poate trece bariera hematoencefalică şi poate fi util pacienţilor Ph+ care au afectat sistemul nervos central.
Doza zilnică : 100 mg.
Acest medicament s-a dovedit eficient în tratamentul leucemiilor Ph+ şi a fost înregistrat ca medicament de linia a doua pentru tratamentul pacienţilor intoleranţi şi cu boală rezistentă la imatinib care au LGC Ph+ în fază cronică, accelerată şi blastică.
Nilotinibul este o aminopirimidină derivată structural din imatinib. Ca şi imatinibul, nilotinib se leagă de domeniul kinazic ABL în conformaţia inactivă, dar cu potenţă de aproximativ 25 de ori mai crescută faţă de acesta. S-a arătat eficienţa nilotinibului împotriva a 32 din 33 de mutaţii găsite în domeniul kinazic BCR-ABL. Singura mutaţie care nu e afectată de nilotinib este, ca şi în cazul dasatinib, T315I. Este indicat în cazurile de intoleranţă sau rezistenţă la imatinib, doza uzuală fiind de 400 mg/zi.
Nicoleta Berbec, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic Colţea
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica
