Rezistenţa la medicamente în tuberculoză este o problemă importantă pentru programele de control al tuberculozei în întreaga lume, deoarece medicamentele antituberculoase disponibile în momentul de faţă nu constituie soluţia pentru unele forme de boală cu tulpini de M. tuberculosis cu rezistenţe extinse. Îngrijorarea că aceste tulpini s-ar putea răspândi în diverse teritorii ale lumii au condus la necesitatea unor măsuri de control suplimentare, cum ar fi noile metode de diagnostic sau descoperirea unor medicamente noi.
MDR-TB, definit ca fiind rezistenţa cel puţin la rifampicină (RMP) şi izoniazidă (HIN), implică utilizarea tratamentului cu medicamente de linia a II-a, care sunt mai costisitoare, mai toxice şi mai puţin eficiente decât cele folosite în tratamentul formelor cu chimiosensibilitate.
Mai nou a apărut problema rezistenţei extensive la medicamente (XDR-TB). Aceste tulpini, în afară de rezistenţele definitorii pentru MDR (la RMP şi HIN), prezintă şi rezistenţă la oricare dintre fluorochinolone şi la cel puţin unul dintre următoarele droguri injectabile folosite în tratamentul TB: capreomicina, kanamicina şi amikacina.
Recent a fost propus şi a intrat în uz termenul de XXDR-TB (extremely extensive drug resistance) pentru cazurile cu rezistenţă la toate medicamentele de linia I şi a II-a.
XDR-TB constituie în prezent o ameninţare în curs de dezvoltare pentru controlul bolii şi pentru răspândirea în continuare a rezistenței la medicament, mai ales pentru pacienţii infectaţi HIV.
În lume, chimiorezistenţa apare prin aplicarea neadecvată a chimioterapiei antituberculoase, care selectează tulpinile rezistente de Myccobacterium tuberculosis apărute prin mutaţii genetice spontane. TB chimiorezistentă pune serioase obstacole în controlul TB în lume. Tulpinile chimiorezistente sunt la fel de contagioase ca şi cele sensibile. TB cu tulpini sensibile se poate vindeca în procent de peste 95%, dar cea cu tulpini rezistente la Izoniazidă sau Rifampicină are şanse de vindecare sub 56%.
Din aceste motive, detectarea rapidă a rezistenţei la medicamente, atât la prima, cât şi la a II-a linie de medicamente antituberculoase, a devenit o componentă cheie a programelor de control al tuberculozei la nivel mondial.
Prevalenţa rezistenţei la medicamente în rândul pacienţilor nou diagnosticaţi este un indicator foarte important pentru evaluarea unui program de control al tuberculozei. Aceasta reflectă performanţa programului pe o perioadă mai lungă de timp şi indică nivelul de transmitere a acesteia în cadrul comunităţii.
Prevalenţa rezistenţelor în rândul pacienţilor cu tratamente anterioare, pe de altă parte, prezintă mai puţină importanţă, aceste cazuri fiind de multe ori rezultatul noncomplianţei pacienţilor.
Detectarea rezistenţelor medicamentoase se efectua până de curând prin “metode convenţionale”, bazate pe detectarea creşterii M. tuberculosis, în prezenţa antibioticelor. Din cauza perioadei lungi de timp necesare pentru a obţine rezultate, în ultimii ani s-au impus noile tehnologii şi metode de laborator. Acestea includ atât metode fenotipice, cât şi genotipice. Se cunoaşte că activitatea in vivo a medicamentelor anti-TB este dependentă de proprietăţile farmacologice ale medicamentelor (absorbţie, distribuţie, eliminare, biodisponibilitate), de locul de acţiune (intra- şi extracelular), de pH, de ritmul de multiplicare a germenilor expuşi acţiunii lor. În leziunile tuberculoase active se află simultan: germeni în multiplicare exponenţială, germeni cu multiplicare lentă, germeni cu multiplicare ocazională (intermitentă) şi germeni dormanţi.
Metode rapide (neutilizate încă în mod curent în România):
• Testul luciferazei (Jacobs) – în care micobacteriile viabile sunt infectate cu bacteriofagi care transportă gena luciferazei. Luciferaza interacţionează în prezenţa ATP-ului cu luciferina, care emite lumină. Germenii rezistenţi continuă să producă ATP, respectiv lumină.
• LIPA-Rif TB (Line Probe Assay) – metodă bazată pe principiul PCR (Polymerase Chain Reaction), ce permite diagnosticul rapid al rezistenţei la RMP, prin compararea ADN-ului tulpinii de testat cu ADN-ul unei tulpini rezistente la RMP.
• FAST Plaque TB (Biotech, Ipswich, Suffolk, UK) – în care suspensia bacteriană incubată iniţial 24 de ore în prezenţa unor substanţe antituberculoase este infectată cu fag D29. Fagul se multiplică în celulele viabile şi le lizează. Se adaugă suspensie de M. smegmatis care va fi infectată, rezultând “plăci” circulare de liză vizibile cu ochiul liber.
• Amplificarea lanţurilor de polimerază PCR – este o tehnică de generare in vitro a numeroase copii ale unui segment specific de ADN, pe principiul “şahului persan”.
• Identificarea amplificatului PCR, utilizat ca ţintă, se face cu ajutorul sondelor de hibridizare ADN, un lanţ oligonucleotidic complementar cu secvenţa specifică. Procesul de hibridizare presupune lipirea sondei de secvenţa ţintă.
Date epidemiologice
În primul Raport Global privind chimiorezistenţa, OMS definea ca “zone fierbinţi” teritoriile cu prevalenţa MDR mai mare de 3% la cazurile noi (ca valoare prag a incidenţei crescute pentru MDR).
La momentul respectiv, OMS a identificat 22 de ţări în care anchetele naţionale privind chimiorezistenţa au arătat o prevalenţă mai mare de 3% la cazurile noi. 78% din cazuri se înregistrau în Europa de Est, Asia de Sud-Est şi zona de Vest a Pacificului. Cele mai mari rate ale prevalenţei se înregistrau în ţările din fosta Uniune Sovietică şi în China.
Raportul OMS din 2009 menţionează pentru anul 2007 existenţa a aproximativ 500.000 cazuri de MDR-TB în lume, o mare parte dintre acestea concentrându-se în Asia (India – 131.000 cazuri). În acelaşi raport sunt consemnate 55 de ţări care aveau cazuri de XDR-TB.
Ultimul raport al OMS, din 2010, “Global Report on Surveillance and Response”, prezintă date din 114 ţări. Două treimi din cazurile de MDR-TB se înregistrează în China, în India şi Rusia. Anual sunt estimate 450.000 de cazuri noi MDR-TB. În Africa se estimează existenţa a 69.000 cazuri.
Virusul imunodeficienţei umane (HIV) contribuie la extinderea pandemiei TB, deoarece supresia sistemului imunitar creşte probabilitatea de progresie rapidă de la infecţie TB la boală.
Acelaşi raport semnalează extinderea epidemiei HIV şi în ţările care au făcut parte din fosta Uniune Sovietică (Estonia, Letonia, Republica Moldova), fapt ce a facilitat creşterea numărului de cazuri MDR-TB în rândul co-infectaţilor.
OMS a semnalat pentru prima dată existenţa tulpinilor de XDR-TB la 1 septembrie 2006, în Africa de Sud (provincia KawaZulu-Natal), epicentrul epidemiei HIV/SIDA din această ţară, unde din 544 pacienţi cu TB un număr de 221 aveau forme cu MDR-TB, iar dintre aceştia 53 aveau XDR-TB (44 fiind HIV+).
Chimiorezistenţa în România
În România, sensibilitatea micobacteriilor la medicamente a fost monitorizată din 1965, când a fost efectuată prima anchetă naţională privind chimiorezistenţa.
O evaluare făcută în 2005 de “Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis” a indicat o rată a MDR-TB de 2,8% la cazurile noi şi de 11,6% la recidive.
Prevalenţa MDR la cazurile cronice a fost estimată la aproximativ 30%.
Aceste valori se situau sub nivelul altor ţări din Europa de Est şi ţările fostei Uniuni Sovietice (pentru cazurile noi: Federaţia Rusă – 15,5%; Kazahstan – 28%; Republica Moldova – 18,8%; Lituania – 20%; Bulgaria – 5,7%).
Monitorizarea fenomenului de chimiorezistenţă a cunoscut după anul 2000 un progres evident, atât pe plan logistic, cât şi al performanţelor de ordin profesional al personalului din cadrul laboratoarelor de bacteriologie BK (bacil Koch). Aceasta a determinat o creştere a fiabilităţii datelor raportate de către România la OMS.
Tratamentul Tuberculozei Multidrog Rezistente
Principii de tratament în cazurile cu chimiorezistenţă:
q Conform cu antibiograma (ABG) efectuată într-un Laborator Naţional de Referinţă
q Asociere de cel puţin 3-4 medicamente de linia I şi II active (preferabil 5)
q Folosirea dozelor maxime
q Administrarea zilnică pe toată perioada tratamentului, sub directă observaţie
q Asocierea tratamentului chirurgical, de câte ori este posibil
q Durata tratamentului: 18 – 24 luni (12 luni de la negativarea în culturi)
q Faza intensivă – durată imprevizibilă (până la negativarea în culturi = 2 culturi negative consecutive la interval de o lună)
-tratamentul injectabil continuă 6 luni după conversie
q Faza de continuare – 18 luni, cu asociere de 4 medicamente orale.
Anamneza terapeutică trebuie riguros făcută pacienţilor (privind tratamentele anterioare), eventual şi a spectrului de sensibilitate cunoscut al sursei de îmbolnăvire. După obţinerea unei antibiograme extinse se procedează la iniţierea unui regim adecvat, individualizat (asocieri, doze, ritm) şi al indicaţiilor de monitorizare a evoluţiei bolii sub tratament (clinice, bacteriologice şi radiologice).
Se ţine seama în iniţierea tratamentului, până la o ABG fiabilă, şi de prevalenţa rezistenţei la medicamentele de linia I şi a II-a întâlnită în zona respectivă.
Regimurile trebuie să conţină cel puţin 4 medicamente cu eficacitate sigură sau înalt probabilă. Se poate începe tratamentul cu mai multe medicamente, în situaţiile în care:
– nu este cunoscută susceptibilitatea,
– eficacitatea unui medicament este pusă sub semnul întrebării,
– există leziuni pulmonare extinse.
Nu trebuie păstrate ca o “rezervă” unele medicamente.
Iniţierea tratamentului trebuie efectuată în spital, sub directă observare (cel puţin până la negativarea sputei). Indiferent de regimul ales, tratamentul trebuie administrat zilnic şi sub directă observare.
Grupul 1
Agenţi de primă linie:
• pirazinamida (Z)
• etambutolul (E)
• rifabutina (Rf)
Cei mai eficienţi agenţi în schema de linia a II-a şi bine toleraţi.
Dacă un medicament din grupul 1 a fost utilizat într-un tratament anterior eşuat, eficacitatea sa poate fi discutabilă, chiar dacă ABG indică sensibilitate.
Noile Rifamicine (ex. Rifabutin) au o foarte mare susceptibilitate de rezistenţă încrucişată cu Rifampicina.
Grupul 2
Agenţi injectabili:
• kanamicina (Km)
• amikacina (Am)
• capreomycina (Cm)
• streptomicina (Sm)
Toţi pacienţii cu chimiorezistenţe trebuie să primească în schemă un medicament din grupul 2, dacă sensibilitatea este presupusă sau mai ales dovedită.
Dintre aminoglicozide, kanamicina/amikacina constituie prima alegere, având în vedere procentul mare de asociere al rezistenţei streptomicinei la HR rezistenţă, având şi o mai redusă ototoxicitate decât Sm.
Dacă se dovedeşte rezistenţa şi la Sm şi la Km/Ak trebuie introdus în schemă un polypeptid (Capreomicina).
Grupul 3
Fluorochinolone:
• levofloxacin (Lfx)
• moxifloxacin (Mfx)
• ofloxacin (Ofx)
Toţi pacienţii cu HR rezistenţă trebuie să aibă în schema terapeutică (dacă nu există rezistenţă dovedită) o fluorochinolonă.
E preferabil de ales o chinolonă de generaţie nouă: Levofloxacina sau Moxifloxacina.
În ultimul timp, Ciprofloxacina nu mai este recomandată în schema de tratament a MDR-TB (având în vedere utilizarea sa pe scară largă în tratamentul infecţiilor cu germeni banali).
Grupul 4
Agenţi orali bacteriostatici de linia a II-a:
• acid para-aminosalicilic (PAS)
• cicloserina (Cs)
• terizidona (Trd)
• ethionamida (Eto)
• protionamida (Pto)
ETM/PTM sunt asociate de la început în schema de tratament a MDR-TB, având şi un cost relativ redus.
PAS poate fi administrat încă de la început, neavând rezistenţe încrucişate cu alte clase.
Asocierea ETM/PTM – PAS poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale sau endocrinologice (hipotiroidism). Se asociază doar când nu există altă soluţie terapeutică.
Terizidona poate fi utilizată în locul Cicloserinei, având aceeaşi eficienţă terapeutică.
Grupul 5
Agenţi cu rol încă neclar în tratamentul MDR-TB, nerecomandaţi de OMS de rutină:
• clofazimina (Cfz)
• linezolid (Lzd)
• amoxicillin/clavulanat (Amx/Clv)
• thioacetazone (Thz)
• imipenem/cilastatin (Ipm/Cln)
• doze înalte de izoniazida (high-dose H)/ 16–20 mg/kg/zi
• claritromicina (Clr)
Se utilizează în schema individualizată atunci când nu se poate constitui o schemă completă din clasele anterioare (pacienţi cu XDR-TB).
Dozele mari de HIN sunt recomandate de unii experţi la pacienţii cu rezistenţă la concentraţii joase de HIN (>1% bacili rezistenţi 0,2 μg/ml, dar sensibili la 1 μg/ml HIN), nefiind recomandată la cei cu rezistenţă la concentraţii înalte (>1% bacili rezistenţi 1 μg/ml HIN).
Tratamentul chirurgical în tuberculoza multidrog rezistentă îşi găseşte oportunitatea în următoarele situaţii: leziuni unilaterale active, leziuni limitate, spectru extins de chimiorezistenţă fără rezerve terapeutice, hemoptizii majore sau recurente, pneumotoraxul spontan, empiemul TB cu sau fără fistulă bronhopleurală.
La pacienţii M/XDR şi HIV(+), medicamentele antiretrovirale ar trebui folosite indiferent de numărul de LTCD4, cât mai curând posibil după iniţierea tratamentului anti-M/XDR-TB.
Pentru textul integral, vezi ediţia print Medica Academica, noiembrie 2011.
