Patologia cronică a aparatului cardiocirculator, aterotromboza – boala coronariană, boala cerebrovasculară şi boala arterială periferică reprezintă, la scară mondială, cauza principală de deces atât la femei, cât şi la bărbaţi. Identificarea şi tratamentul factorilor de risc modificabili este o prioritate majoră a sistemelor moderne de sănătate, bazate pe prevenţie şi pe promovarea sănătăţii.
Florin Mitu, Corina Andronachi, Maria-Magdalena Leon Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi, Facultatea de Medicină, Departamentul Medicale I, Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi
Factorii de risc independenţi includ fumatul, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, vârsta, istoricul familial de boală coronariană şi dislipidemiile de tip aterogen (LDL colesterol crescut, HDL colesterol scăzut). Alte dislipidemii care pot contribui la creşterea riscului includ hipertrigliceridemia şi creşterea lipoproteinelor.
Proteina C reactivă, un reactant de fază acută care creşte în cursul proceselor inflamatorii, este un marker al inflamaţiei cronice asociat cu boala cardiacă, stroke, diabet, fiind independent de alţi factori de risc majori. Este produsă de hepatocite ca un răspuns la creşterea citokinelor în sânge, ca şi interleukina-6 şi TNF-α. La rândul ei proteina C reactivă activează atât factori ai complementului, cât şi celulele endoteliale.
Interesul crescut faţă de ateroscleroză ca proces inflamator atrage atenţia asupra proteinei C reactive ca un posibil factor de risc pentru evenimente cardiovasculare.
Asocieri între nivelele sanguine crescute şi boala coronariană au fost observate, sugerând că determinarea sistematică ar putea îmbunătăţi acţiunile de reducere a riscului cardiovascular, neavând însă indicaţii clare despre populaţia ţintă eligibilă pentru screening. Prevenţia primară şi screeningul corespunzător al factorilor de risc cardiovascular sunt apanajul asistenţei medicale primare şi necesită o abordare optimă.1
Riscul cardiovascular, actualităţi în managementul factorilor de risc
În proporţie semnificativă morbiditatea şi mortalitatea prin boli cronice poate fi prevenită prin strategii populaţionale şi prin creşterea accesului la intervenţii cost-eficiente atât pentru persoane cu boală manifestă, cât şi pentru cei la risc crescut de boală. O combinaţie de strategii populaţionale şi strategii ţintite pentru cei cu risc crescut este necesară pentru reducerea numărului de îmbolnăviri. În ce măsură o strategie ar trebui privilegiată faţă de o alta depinde de disponibilitatea resurselor, de cost-eficienţă, de structura populaţiei ţintă şi de indicatori epidemiologici.
România este una din ţările europene cu cea mai mare frecvenţă a bolilor cardiovasculare, rata mortalităţii cauzată de aceste afecţiuni fiind de 61% din numărul total al deceselor, faţă de 37% în Uniunea Europeană şi de 53% în statele care au aderat recent la UE.2
În abordarea unor astfel de probleme, o situaţie întâlnită în cazul României o reprezintă lipsa unor studii specifice cu privire la prevalenţa anumitor patologii şi factori de risc, precum şi a eficacităţii unor intervenţii la nivelul populaţiei.
Progresul aterosclerozei, un proces fiziopatologic complex, multifactorial, depinde de o varietate de factori de risc. Aterogeneza nu mai este considerată ca o consecinţă inevitabilă a acumulării pasive a lipidelor în peretele arterial, ci mai degrabă ca un proces dinamic rezultat din modificări biochimice şi histologice modulatoare a plăcii ateromatoase.
Identificarea şi tratamentul factorilor de risc modificabili este o prioritate majoră a sistemelor moderne de sănătate bazate pe prevenţie şi pe promovarea sănătăţii. Rolul medicului de familie în identificarea şi tratamentul factorilor de risc cardiovasculari este din ce în ce mai important.3
Astăzi există două tipuri de factori de risc pentru ateroscleroză, deci pentru bolile cardiovasculare: factori de risc convenţionali – bine demonstraţi – şi factori de risc recent identificaţi.
Factorii de risc convenţionali includ factori predispozanţi – vârsta, sexul, istoricul familial, determinismul genetic, factori igieno-dietetici precum fumatul, dieta, sedentarismul, factori psihosociali şi factori metabolici – dislipidemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, obezitatea, sindromul metabolic.
Noi factori de risc sunt consideraţi markerii de inflamaţie precum Proteina C reactivă, factorii metabolici – homocisteina, lipoproteina (a), calcificările coronariene, factorii trombogeni cum sunt fibrinogenul, D-dimerii, markerii de funcţie fibrinolitică.
Markeri de ateroscleroză subclinică sunt reprezentaţi de markerii de disfuncţie endotelială, rigiditatea arterială, grosimea intimă-media, indicele gleznă-braţ.4
Factori noi de risc ai aterosclerozei
1. Markeri de inflamaţie
1.1. Proteina C reactivă
În prezent se consideră că ateroscleroza este o boală inflamatorie. Procesul de aterogeneză implică infiltrarea şi reţinerea LDL-ului la nivelul intimei arteriale. Aceste particule se modifică prin oxidare, eliberează fosfolipide şi activează celulele endoteliale. Celulele endoteliale activate exprimă mai multe tipuri de molecule de adeziune leucocitară, ca de exemplu molecula solubilă de adeziune intercelulară tip 1 (sICAM-1=„soluble intercellular adhesion molecule 1”). Celulele care poartă receptori pentru sICAM -1 (de exemplu monocite şi limfocite) aderă la acest nivel. Migrarea secundară acestei aderări, în spaţiul subendotelial, prin joncţiunile inter-endoteliale, este urmată de activarea celulelor inflamatorii. Celulele activate în interiorul plăcii eliberează citokine proinflamatorii (interferon-gama, interleukina-1, TNF, ligandul CD40), ceea ce va induce producţia unor cantităţi substanţiale de interleukina-6. La rândul ei, interleukina-6 se deplasează de la locul inflamaţiei către ficat, unde declanşează producţia unor cantităţi mari de reactanţi de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă, amiloidul seric şi fibrinogenul.5
Proteina C reactivă este mai mult decât un marker de inflamaţie, influenţând direct vulnerabilitatea vasculară prin câteva mecanisme, inclusiv expresia crescută a moleculelor de adeziune locală precum şi reducerea eliberării oxidului nitric endotelial.6 Activarea exagerată a celulelor inflamatorii poate destabiliza placa de aterom. Acestea inhibă formarea capsulei fibroase stabile şi atacă colagenul, ducând la ruptura plăcii şi la iniţierea formării trombusului. Au fost incriminate două tipuri de proteaze, metaloproteinaza matricei şi cistein-proteaza, care atacă direct colagenul şi alte componente ale matricei tisulare.7
Studii recente au demonstrat că unii dintre mediatorii inflamaţiei pot prezice riscul de infarct miocardic.8 Dintre aceşti markeri, proteina C reactivă este cea mai bine studiată şi cu cea mai mare valoare predictivă. Un număr mare de studii epidemiologice prospective au demonstrat că proteina C reactivă, atunci când este măsurată cu teste de înaltă sensibilitate (hs-CRP = „high-sensitivy C-reactive protein”), reprezintă un predictor puternic şi independent de risc pentru diverse boli aterosclerotice, ca de exemplu infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, boli arteriale periferice şi moartea subită cardiacă, la subiecţi aparent sănătoşi. Mai mult decât atât, hs-CRP aduce informaţii prognostice la pacienţii cu alţi factori de risc majori, cum ar fi dislipidemia, sindromul metabolic şi hipertensiunea arterială.9,10 De aceea, adăugarea ei la factorii de risc convenţionali ar putea ameliora evaluarea riscului cardiovascular global.11 Bazându-se pe aceste date, ghidurile recente recomandă hs‑CRP ca factor de risc independent la pacienţii consideraţi ca având risc intermediar de apariţie a bolilor cardiovasculare, conform estimării globale a riscului.12 Concentraţii ale hs-CRP de 1, 1-3, şi peste 3mg/l se vor interpreta respectiv ca risc scăzut, moderat şi înalt pentru boala aterosclerotică. Valori ale hs-CRP mai mari de 10mg/l pot reprezenta un răspuns de fază acută din cauza unei boli inflamatorii concomitente sau a unei infecţii recente, şi ar trebui repetate în două-trei săptămâni. Totuşi, valori ridicate în mod constant trebuie considerate ca având risc foarte mare de apariţie a viitoarelor evenimente acute aterosclerotice. Determinările de hs-CRP se pot face şi la pacienţii nespitalizaţi, deoarece nivelele acesteia sunt stabile pe perioade întinse de timp, nu au variaţie circadiană şi nu sunt influenţate de ingestia de alimente. Nivelele de hs-CRP sunt scăzute de diverse medicamente, cum ar fi statinele, fibraţii, niacina şi tiazolidindionele.6,7 Deşi este de aşteptat ca subiecţii care au concentraţii crescute de hs‑CRP să beneficieze mai mult în urma unor intervenţii agresive, nu există încă dovezi clare că scăderea acesteia per se va reduce riscul de boală aterosclerotică.12 Nivelele crescute ale hs-CRP ne pot ajuta în motivarea pacienţilor de a-şi schimba obiceiurile şi modul de viaţă şi în alegerea celui mai bun tratament în cazuri individuale, cum ar fi, de exemplu, prescrierea statinelor la pacienţii aflaţi la risc moderat, cu nivelul LDL-colesterolului sub 130 mg/dl, dar cu concentraţii crescute de hs-CRP7.13 Această problemă importantă este investigată în studiul JUPITER; obiectivul principal al acestui studiu este să determine dacă tratamentul pe termen lung cu statină (rosuvastatina) va reduce rata evenimentelor cardiovasculare majore la indivizii cu nivelele de LDL-colesterol <130 mg/dl (<3,36 mmoli/l), aflaţi la risc cardiovascular înalt din cauza unui răspuns inflamator important, aşa cum arată nivelele de hs-CRP>2 mg/l.14
1.2. Alţi markeri inflamatori
Şi alţi markeri inflamatori au avut rezultate promiţătoare în aprecierea riscului bolii aterosclerotice. Aceştia sunt reprezentaţi de interleukina-6, molecula solubilă de adeziune intercelulară (sICAM = „soluble intercellular adhesion molecule”), amiloidul seric A (Fig. 1)6,8 şi, de asemenea, P-selectina, ligandul CD40, precum şi de markeri de activare leucocitară de tipul mieloperoxidazei. Sunt însă necesare studii suplimentare pentru a defini rolul acestor molecule ca markeri de risc şi contribuţia acestora la progresia bolii. Câteva studii au realizat o legătură între infecţie şi inflamaţia cronică, pe de o parte, iar pe de alta de riscul de boală aterosclerotică. Mimetismul molecular între antigenele de Chlamydia pneumoniae şi moleculele umane ar putea contribui la activarea inflamaţiei. Şi într-adevăr, s-au descoperit titruri crescute de anticorpi anti-Chlamydia la pacienţii cu boală coronariană. Cu toate acestea, mai multe studii recente nu au reuşit să demonstreze că administrarea antibioticelor împotriva Chlamydia pneumoniae pot preveni sindroamele coronariene acute. Există şi alţi germeni care sunt studiaţi pentru posibila implicare în progresia aterosclerozei, cum ar fi H. pylori, herpesvirusurile familiale şi citomegalovirusul.6
2. Noi factori de risc metabolici
2.1. Homocisteina
Homocisteina este un aminoacid rezultat din catabolismul metioninei din dietă. Este rapid metabolizată tot până la metionină în timpul procesului de metilare sau catabolizată în cisteină. Ambele căi metabolice sunt catalizate de vitamine din grupul B, de acidul folic şi vitamina B12 (cobalamina) în prima reacţie, şi de vitamina B6 (piridoxina) în ultima reacţie.1,7 Nivelele plasmatice normale de homocisteină sunt cuprinse între 5 şi 15 mol/l.
S-a demonstrat că un nivel ridicat de homocisteină se asociază cu un risc de 1,3‑2,8 ori mai mare de boală coronariană sau de accident vascular cerebral (Fig. 1), independent de alţi factori de risc, inclusiv de nivelul colesterolului. În acelaşi timp, analiza realizată în cadrul studiului Framingham a arătat că nivelul plasmatic al homocisteinei se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a insuficienţei cardiace printre pacienţii fără antecedente de infarct miocardic. Mecanismele care pot explica efectele negative ale homocisteinei includ disfuncţia endotelială, oxidarea accelerată a LDL-colesterolului, răspunsul proinflamator şi efectul protrombotic.
O meta-analiză recentă a demonstrat că un nivel de homocisteină cu 25% mai mic se asociază cu scăderea riscului de boală coronariană cu 11%, respectiv cu 19% pentru accidentul vascular cerebral; şi totuşi, nu există dovezi că scăderea medicamentoasă a nivelelor de homocisteină, de exemplu prin suplimentare cu acid folic şi/sau vitamina B6/ B12, se asociază cu scăderea riscului cardiovascular. Mai mult decât atât, studiul NORVIT a arătat că o combinaţie în doze mari de acid folic şi vitamina B6 ar putea chiar creşte riscul de apariţie a infarctului miocardic acut cu 21%, în ciuda faptului că reduce nivelul de homocisteină cu 28%.6,7 De aceea, ghidurile actuale sugerează că dozarea homocisteinei are importanţă numai la un număr restrâns de pacienţi, incluzându‑i pe cei fără factori de risc convenţionali, în contextul insuficienţei renale, sau pe cei cu ateroscleroză prematură sau istoric familial de infarct miocardic şi/sau accident vascular cerebral la vârste tinere.
2.2. Lipoproteina (a)
În comparaţie cu alţi factori de risc convenţionali sau mai noi, lipoproteina (a) are o valoare predictivă modestă pentru ateroscleroză (Fig. 1). Într-o meta-analiză cuprinzând 27 de studii prospective, având peste 5400 de pacienţi înrolaţi, urmăriţi pe o perioadă medie de zece ani, subiecţii cu nivelul de lipoproteină (a) crescut au avut un risc de doar 1,6 ori mai mare (95% CI 1,4-1,8) decât cei cu nivelul de lipoproteină (a) redus. În plus, nu există teste comerciale standardizate pentru determinarea Lp (a).15 În cele din urmă, trebuie menţionat că nu s-au descris metode terapeutice care să scadă nivelul de Lp (a), cu excepţia dozelor mari de niacin. De aceea, ghidurile actuale nu recomandă metodele de screening pentru nivelele de Lp (a).
2.3. Calcificările coronariene
Calcificările coronariene apar exclusiv ca leziuni aterosclerotice la nivelul stratului intimal şi nu se întâlnesc în pereţii arterelor coronare normale. Gradul de extensie a calcificărilor coronariene se corelează cu extinderea totală a plăcilor coronariene. Totuşi, prezenţa calciului la nivel coronarian nu reflectă obligatoriu nici severitatea stenozelor coronariene, nici instabilitatea plăcilor de aterom.16 Extinderea calcificărilor arteriale coronariene este exprimată prin „scorul Agatston”, care este un parametru simplu ce conţine atât aria, cât şi densitatea plăcilor calcificate, detectând masa de calciu ≥1 mg. Alţi parametri, de tipul volumului total de calciu (mm3), masei de calciu (mg) sau densităţii de calciu (mg/mm3) sunt mai dificil de măsurat şi probabil că nu sunt superioare scorului Agatston.17
O meta-analiză a patru studii în care s-a măsurat scorul de calcificare coronariană prin EBCT la subiecţi asimptomatici a evidenţiat un risc relativ al apariţiei evenimentelor coronariene de 2,1 pentru un scor de calcificare arterială coronariană de 1:10030. În plus, un studiu recent a demonstrat valoarea de predictor puternic şi independent de boală cardiacă în prezenţa calcificărilor coronariene la vârstnici; se ştie că la aceştia ele sunt o prezenţă obişnuită, fiind întâlnite la 29% dintre bărbaţi şi la 15% dintre femei fără alţi factori de risc convenţionali. Riscul relativ de evenimente coronariene a fost de 3,1 pentru nivele ale calcificărilor de la 101 la 400, 4,6 pentru nivele ale calcificărilor de la 401 la 1000, şi 8,3 pentru nivele ale calcificărilor >1000, comparativ cu nivele ale calcificărilor de la 0 la 10031.18
Conform ghidurilor actuale, evaluarea arterelor coronare pentru depistarea prezenţei calciului ar trebui efectuată la subiecţi asimptomatici, atunci când medicul consideră insuficientă aprecierea standard a riscului cardiac, în vederea optimizării măsurilor terapeutice ulterioare.19
Studiile observaţionale au demonstrat că reducerea incidenţei principalilor trei factori de risc majori – fumat, dislipidemie şi hipertensiune arterială – este responsabilă de peste 50% din reducerea mortalităţii cardiovasculare.
Studiile EuroAspire I, II, III sunt cele mai importante proiecte epidemiologice în domeniul prevenţiei cardiovasculare în Europa. Rezultatele trialurilor au contribuit la înnoirea recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie din ghidurile de prevenţie cardiovasculară. Trialurile EuroAspire au demonstrat existenţa unui control insuficient al factorilor de risc, în special al obezităţii, fumatului şi hipertensiunii arteriale.1,5
Studiul observaţional ACLS, Aerobics Center Longitudinal Study, evaluează mortalitatea cardiovasculară asociată cu diabetul şi sindromul metabolic. Rezultatele arată o creştere semnificativă a mortalităţii la persoanele cu diabet sau sindrom metabolic sau cu asocierea celor două condiţii.
Trialul ARIC, Aterosclerotic Risk In the Communities, condus timp de 12 ani, are scopul de a investiga factorii de risc etiologici asociaţi cu ateroscleroza şi consecinţele clinice ale fenomenului. Rezultatele studiului observaţional arată că valorile LDL colesterolului, trigliceridelor, apolipoproteinei B şi a lipoproteinei A au fost mai mari, pe când valorile HDL colesterolului şi apolipoproteinei A-I au fost mai mici la persoanele care au prezentat în timp boală coronariană.3
Studiul prospectiv CARDIA, Coronary Artery Risk Developement in Young Adults, a urmărit evoluţia factorilor de risc pentru boala cardiovasculară şi arată o asociere lineară între consumul crescut de fibre şi greutatea corporală optimă, raportul talie-şold normal, insulinemia normală.
DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension, trial controlat randomizat urmărind efectele obiceiurilor alimentare asupra tensiunii arteriale, arată reducerea valorilor tensiunii arteriale la consumatorii unei diete bazată pe legume şi fructe.
ERICA, European Risk and Incidence, a Coordinated Analyzis, trial început în 1982 în colaborare cu OMS, propune stabilirea hărţii de risc cardiovascular a Europei în funcţie de cinci factori de risc: vârstă, colesterol total, tensiune arterială sistolică, indice de masă corporală şi fumat. În afara indicelui de masă corporală, toţi par să fie factori contributori ai riscului multiplu. Mai mult de 50% din totalul deceselor de cauză cardiovasculară s-au manifestat la cei cu factori de risc multipli.
Trialul JUPITER, un trial randomizat, dublu orb placebo-controlat, evaluează folosirea statinelor în prevenţia primară a patologiei cardiovasculare. La pacienţii trataţi cu rosuvastatină se observă scăderea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare şi scăderea nivelelor de proteina C reactivă şi LDL colesterol.
MONICA, Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease, evidenţiază trendurile referitoare la mortalitatea cardiovasculară şi evaluează relaţia cu factorii de risc cardiovasculari.1,3 n
Urmare în numărul viitor
Bibliografie
1. World Health Organization. Prevention of Cardiovascular Disease 2007. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. 2007: 5-18.
2. European Strategy for the Prevention and Control of Noncommunicable diseases, WHO Europe Report, 2007; 29-39.
3. Pignone M, Salazar R. Disease prevention and Health promotion. Current Medical Dignosis&Treatment 2009, Ed. McGraw-Hill Lange Medical, 2009. 611,13-15.
4. Dragoş V. Noi factori de risc pentru boala aterosclerotică. Progrese în Cardiologie, volum I, Editura: Media Med Publicis 2006:12-28,11-32,32-5.
5. Al Patrulea grup de lucru al Societăţii Europene de Cardiologie: Ghidul European de Prevenţie a bolilor Cardiovasculare în Practica Clinică, 2007, Jurnal European de Cardiologie Preventivă şi Recuperare Cardiovasculară. 2007, 14: E9-E24, S73-S82.
6. Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E (eds.). Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. Elsevier Saunders, 2005.
7. Maier W, Altwegg LA, Corti R, et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction locally increased interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein. Circulation 2005; 111: 1355-1361.
8. Ridker PM. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9. (Figura 1)
9. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1557-65.
10. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14719 initially healthy American women. Circulation 2003; 107: 391-97.
11. Ridker PM, Wilson PW, Grundy SM. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? Circulation 2004; 109: 2818-25.
12. Smith SC Jr., Anderson JL, Cannon RO, et al. CDC/AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: report from the clinical practice discussion group. Circulation 2004; 110: 550-3.
13. Sabatine MS, Braunwald E. Another look at the age-old question which came first, the elevated C-reactive protein or the atherothrombosis? J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45:244-5.
14. Ridker PM. JUPITER Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292-7.
15. Vasan RS, Beiser A, D’Agostino RB, et al. Plasma homocysteine and risk of congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289; 1251-7.
16. Pletcher MJ, Tice JA, Pignone M, et al. What does my patient’s coronary artery calcium score mean? Combining information from the coronary artery calcium score with information from conventional risk factors to estimate coronary heart disease risk. BMC Medicine 2004; 2: 31-42.
17. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J. Am. Coll. Cardiol. 1990;15: 827-32.
18. Pletcher MJ, Tice JA, Pignone M, et al. Using the coronary artery calcium score to predict coronary heart disease events. A systematic review and metaanalysis. Arch.Intern. Med. 2004; 164: 1285-92.
19. Scholte op Reimer W.J.M., Gitt AK, Boersma E, Simoons ML (eds.). Cardiovascular Diseases in Europe. Euro Heart Survey and National. Registries of Cardiovascular diseases and Patient Management – 2004. Sophia Antipolis; European Society of Cardiology; 2004.
