Dincolo de rezistenţa la antibiotice, care tinde să bulverseze una din cele mai mari realizări ale medicinii din toate timpurile în domeniul terapeuticii, există şi alte tipuri de rezistenţă pe care organismul însuşi le dezvoltă împotriva unor agenţi terapeutici, cum sunt de exemplu factorii inhibitori ce apar ca urmare a utilizării îndelungate a unui preparat medicamentos. Dacă în prima situaţie ţinta terapiei este una etiologică, adică de combatere a agentului infecţios, care este întotdeauna un microorganism – bacterie, virus sau parazit, prin urmare tot o fiinţă vieţuitoare, în cea de-a doua situaţie este vorba de un mecanism imunologic care se mobilizează împotriva unor agenţi terapeutici pe care organismul îi percepe ca făcând parte din non-self. >>>
Deşi în ambele situaţii rezultatul este acelaşi, cel de anulare a efectului terapeutic pe care-l scontam, modalităţile de producere sunt diferite. În cazul antibioticelor, este vorba de propria rezistenţă pe care microorganismele şi-o dezvoltă în cadrul adaptării la noua situaţie. Această formă de rezistenţă se realizează prin mobilizarea întregului arsenal pe care orice fiinţă vie îl posedă, pornind de la substanţe chimice neutralizante până la dezvoltarea unui întreg sistem defensiv coordonat genetic şi care conduce la apariţia unor tulpini noi, multirezistente, la antibiotice. Beta-lactamazele sunt cel mai evocator exemplu. Aici organismul uman atacat devine şi mai vulnerabil pentru că, de exemplu, New Delhi metalo-beta-lactamaza-1 sintetizată de unele tulpini de Escherichia coli, piocianic etc., conferă bacteriei secretoare o rezistenţă totală la întreg spectrul antibiotic cunoscut, aruncând posibilităţile terapeutice către etapa pre-antibiotică.
În cazul altor substanţe terapeutice, mai ales când utilizarea lor este repetată, se instalează o rezistenţă din partea organismului prin apariţia de inhibitori sau a unor structuri neutralizante, produse prin mecanism imunologic, şi care reduc sau chiar anulează efectul terapeutic al respectivului medicament.
O situaţie particulară, în sensul celor prezentate mai sus, o reprezintă profilaxia hemofiliei, care astăzi la nivel mon-dial este bine codificată prin utilizarea factorului VIII recombinant obţinut prin inginerie genetică şi utilizat ca terapie de substituţie. Imediat după introducerea schemelor profilactice cu administrare de factor VIII, cu scopul de a realiza o concentraţie cât mai aproape de nivelul de siguranţă pentru a preveni sângerările (adică peste 10%), s-a observat că eficienţa administrărilor la o parte din bolnavi a început să scadă treptat.
Prin teste speciale de laborator aveau să se pună în evidenţă anticorpi inhibitori antifactor VIII, a căror concentraţie avea să înregistreze titruri progresiv crescânde, până la anularea efectului scontat prin administrarea profilactică de factor VIII. Este urmarea reacţiei imunologice de tip II declanşată de administrarea profilactică iterativă. Situaţia a devenit îngrijorătoare mai ales în state cu tradiţie în domeniul profilaxiei accidentelor hemoragice din hemofilie cum ar fi Suedia, Danemarca, Olanda, Finlanda, Germania, Marea Britanie, Franţa etc. Soluţia iniţială pentru rezolvarea problemei a fost creşterea dozelor şi a ritmului de administrare, însă cu consecinţe economice importante, pentru că astfel tratamentul profilactic devine extrem de costisitor.
Prin studii prospective pentru determinarea inhibitorilor antifactor VIII s-a demonstrat că aproximativ 20% până la 50% dintre hemofilici au inhibitori de la titruri modeste la titruri înalte, chiar peste 200 Bequrelli, cei mai afectaţi fiind hemofilicii care primesc doze mici şi rare, sau profilaxie on demand (la cerere). Dincolo de aspectul economic, soluţia încercată mai sus, adică creşterea progresivă a dozelor şi creşterea ritmului de administrare, nu face decât să escaladeze cursa producţiei de inhibitori.
Distribuţia dezvoltării inhibitorilor pentru factor VIII este universală şi se regăseşte în orice lot din orice ţară în care programul profilactic funcţionează şi, binenţeles, acolo unde acest aspect se monitorizează. Precizez că în acest domeniu cercetările sunt suficient de avansate, astăzi cunoscându-se şi tipurile genetice mai frecvent predispuse în a dezvolta anticorpi inhibitori antifactor VIII.
În România, determinări sporadice de inhibitori
În ţara noastră determinările de inhibitori nu se fac decât sporadic, deşi întreaga populaţie cuprinsă în programul profilactic ar trebui să fie supusă acestei investigaţii, cu atât mai mult cu cât schema profilactică în România nu reprezintă un consens naţional. Dozele şi ritmul de administrare sunt sub nivelul standardelor internaţionale, în fapt 0,35 u/kg/zi, faţă de 4-6 u/kg/zi media europeană şi chiar 7-9 u/kg/zi în unele ţări ca Suedia şi Olanda. Precizez că pentru bolnavii din evidenţa noastră dozele variază între 0,5-0,6 u/kg/zi.
Necesitatea evidenţierii acestei forme de rezistenţă la medicament se resimte din rezultatele profilaxiei, care pentru unii bolnavi nu pare să mai fie la fel de eficientă ca la începuturile ei. Pentru lotul nostru format din 18 bolnavi cu formă severă de Hemofilie A, acţiunea de depistare a inhibitorilor a început, iar un prim rezultat îl şi avem la unul din bolnavi (3,6 Bu). Intuim că procentul bolnavilor cu inhibitori anti factor VIII este undeva în jur de 20-30%.
Pentru aceşti bolnavi terapia de substituţie cu factor VIII nu-şi mai atinge ţinta, şi atunci este nevoie de reconsiderarea profilaxiei şi de folosirea alternativelor. Cunoscute la ora actuală, aceste alternative sunt puse în practică în ţări cu tradiţie în domeniu, precum Suedia, care este şi liderul de necontestat în domeniu. Prima alternativă este creşterea dozelor şi a ritmului de administrare la două zile sau chiar zilnic, dar care ridică costurile la un nivel greu de suportat. A doua alternativă este utilizarea terapiei de by pass, prin folosirea factorului VII sau a complexului de factori procoagulanţi (PCC), terapii care sunt chiar mai scumpe. O a treia alternativă este tratamentul de inducţie a toleranţei imune, schemă terapeutică care presupune terapia de bypass.
Şi prin această prezentare se dovedeşte faptul că terapeutica ultimului secol, oricât de spectaculoasă a fost la început, se îndreaptă la ora actuală cu paşi repezi către un impas iminent, şi că cel puţin pentru unele aspecte, cum este antibioterapia, noile achiziţii ale medicinei fie nu ţin pasul cu acest recul, fie, cum este cazul profilaxiei în hemofilie, costurile pot depăşi resursele disponibile datorită apariţiei inhibitorilor. Şi într-un caz, şi în altul, medicina este chemată să găsească noi soluţii.
Notă: Lucrare susţinută la sesiunea ştiinţifică dedicată Zilei Mondiale a Sănătăţii 2011 <<<
