Despre ultimele frontiere în cercetarea cancerului, despre marile întrebări ale cercetătorului, frământările lui și relația cu clinicienii, și deci cu pacientul – medicina translațională pe viu – într-un dialog fascinant cu prof. Ștefan Constantinescu, Louvain, Belgia, cel care, alături de echipa sa, a descoperit markerii moleculari pentru o serie de boli hematologice. Și despre faptul că România “nu există” pe harta mondială a medicinei de precizie, decât prin unele preocupări științifice, dar nu printr-un sistem național prin care să ajungă la pacient. “Foarte multe dintre testele moleculare care se fac și sunt rambursate în alte țări nu par să fie considerate utile de autoritățile din România. În plus, ei acceptă o serie de medicamente, dar nu acceptă testele care urmăresc activitatea acestor medicamente!”, spune prof. Constantinescu.
Aţi trecut de la activitatea clinică la cercetarea fundamentală. De ce acest pas?
E o opţiune personală care ţine de pasiunea fiecăruia. Pe mine mă interesează foarte mult mecanismele celulare de stabilire a bolilor, şi mi s-a părut că în medicina clinică, cel puţin în momentul când am trecut eu către cercetare, ştiam foarte puţin despre mecanismele de producere a bolilor, despre progresie, prevenţie, monitorizare, şi am fost foarte curios să înţeleg în primul rând mecanismul normal de diferențiere și de formare a țesuturilor, și apoi care sunt mecanismele patologice.
A fost o opţiune personală bazată pe curiozitatea personală şi pe faptul că am fost întotdeauna fascinat de aspectele acestea de biochimie, genetică, virusologie, care mi se par – cum spun englezii – under peeling, adică reprezintă structura dinăuntru, din spatele mecanismelor pe care le studiem. Însă acum, cu vârsta, încep să revin la întrebările medicale, asta şi pentru că noi, în 2005, am avut norocul să descoperim nişte mutaţii care sunt implicate în sindroamele mieloproliferative, actualmente numite neoplasme mieloproliferative. Grupul nostru a descoperit mutaţiile în proteina JAK 2, care sunt acum teste universale – în proteina EpoR, receptorul de eritropoietină – astfel că activitatea noastră a devenit din nou relevantă pentru medicină, pentru hematologie. Acum sunt invitat să vorbesc la sesiunile educative ale congreselor europene şi americane de hematologie despre aceste lucruri, și am reînvățat hematologia, practic, din perspectiva cercetătorului, pentru că am în audienţă hematologii, clinicienii. La Viena, în iunie, voi prezenta educational session în sindroamele mieloproliferative de două ori, pentru că nu încap toţi participanţii – sunt 12.000 de participanți.
Medicina translațională
Consideraţi că această descoperire a fost un noroc, s-a întâmplat, sau o căutați?
A fost bazată pe o observație fundamentală – noi nu am căutat să găsim cauza acestor boli – dar am făcut o observație fundamentală care apoi mi-a adus aminte de o observaţie la pacienți făcută de alții în 1999. Și-atunci am făcut legătura şi am putut să mergem mai departe.
Deci, cel puţin în experienţa mea, succesul nu vine neapărat dintr-un plan făcut dinainte, vine din curiozitate. Dar la un moment dat, când ajungi să ai nişte rezultate, este bine să știi ce se-ntâmplă în clinică, pentru că te poate influenţa pozitiv și poţi să te duci să faci lucruri relevante pentru pacienţi, care după aceea reinformează cercetarea fundamentală – pentru că prin genetică putem să vedem ce s-a întâmplat, genetica e un instrument foarte puternic de cercetare – şi deci ajută foarte mult cercetarea fundamentală.
Trebuie să recunosc că uneori informaţia care vine de la clinicieni este mai puternică decât ceea ce facem noi în laborator, in vitro. Experienţa adevărată e in vivo, la omul viu, la pacient.
Trăiţi deci practic medicina translaţională, pe viu, în profunzimea acestei relaţii.
Da, da, exact! Însă trebuie să spun că nu vreau să dau iluzia clinicienilor care se ocupă de o anumită boală, care îi interesează pe ei, că doar dacă ne dau nouă celule de la pacient vom descoperi imediat, ușor și rapid, ceea ce-i interesează. Uneori durează foarte mult, e foarte greu. Nu întotdeauna dacă vrei să faci ceva îți și iese, şi pe-urmă după ce descoperi cauza unei boli nu e chiar atât de simplu să găsești și un tratament, chiar dacă cunoști ținta.
Poate fi o cu totul altă aventură!
Aceasta este problema, şi atunci întotdeauna apare această competiţie: clinicienii sunt convinşi că noi, cercetătorii, nu ne ocupăm destul de problemele care-i interesează pe ei, fiind profund convinşi că dacă ne-ar da celule și noi am asculta ceea ce zic ei, foarte ușor am descoperi totul. Dar nu-i chiar aşa de simplu!
Practic cer să descoperiți soluțiile…
Da, nevoia e foarte mare, însă nu întotdeauna este foarte uşor să faci acest lucru. Uneori însă merge!
Diagnostic molecular pentru o serie de boli hematologice
După descoperirea pe care ați făcut-o,
ce s-a-ntâmplat? Care sunt acum ariile de cercetare în prim-plan?
Ceea ce s-a întâmplat este că un grup de boli cu o prevalenţă de 0,8 – 1 la o mie de persoane au acum un marker molecular. Sunt trei boli care au acum un diagnostic molecular – policitemia vera, trombocitemia esențială și mielofibroza. Sunt trei boli care acum formează un grup de cancere mieloide, cu o prevalență care crește cu vârsta – deci cu cât populația va fi mai în vârstă cu atât vor fi mai prevalente – și care acum au un diagnostic molecular, pot fi diferențiate de altele. Putem să supraveghem prognosticul, au fost foarte bine investigate, și acum vrem să înțelegem de ce apar aceste boli. Știm acum ce mutații sunt și cum ele conduc fenotipul, vrem să știm ce predispune bolnavul la a dobândi aceste mutații; și apoi unii dintre acești bolnavi de neoplasme mieloproliferative evoluează către leucemie acută mieloidă – aceștia trebuie opriți din această evoluție. Încercăm să vedem care sunt mutațiile suplimentare și modificările genetice care conduc la evoluția aceasta gravă, pentru că leucemia mieloidă secundară neoplasmelor mieloproliferative este aproape imposibil de tratat. Nu intră niciodată în remisiune.
Vrem să înțelegem mai întâi de ce unii dobândesc boala, de ce apare mutația în celula stem. Există un număr foarte mic de oameni care au mutația și nu sunt bolnavi, însă sunt foarte în vârstă – au deja hematopoieză clonală, posibil nu se vede pentru că nu sunt capabili să producă destul sânge. Deci vrem să vedem ce predispune la boală și apoi ce predispune la progresia bolii.
Cât de departe sunteți de aceste ținte?
Noi sperăm că suntem aproape, dar niciodată nu putem să fim siguri de aceste lucruri. Noile metode de secvențiere, cuplate cu spectrometria de masă și cu alte sisteme de analiză foarte vizibile ni se par nouă că ne ajută foarte mult, dar pe de altă parte ne și aruncă asupra unor multitudini de detalii, care poate nu toate sunt relevante.
Vaccin pentru cancer?!
Deci trebuie să vedeți, să distingeți ce este important și ce contează cu adevărat.
Până la urmă, tot intuiția și norocul decid. Putem să mergem pe piste false, foarte complicate, dar care până la urmă nu sunt relevante pentru bolile respective.
În al doilea rând, ceea ce este foarte nou și important în momentul de față se referă la răspunsul imun – de 30 de ani se încearcă utilizarea răspunsului imun ca armă contra cancerului. În momentul de față s-a reușit cu două medicamente – așa-numiții checkpoint inhibitors – ca într-o serie de cancere să se trezească imunitatea celulară, care să lupte efectiv împotriva cancerului. Pentru că noi știam deja că dacă se scoate o tumoră dintr-un pacient și din tumoră se izolează limfocite T, ele puse în contact cu celulele tumorale le vor distruge. Dar in vivo aceste limfocite nu distrug pe nimeni. Deci există o “paralizie” in vivo determinată de celulele tumorale, ori noi acum încercăm să vedem cum putem “trezi” aceste limfocite. O metodă o reprezintă niște anticorpi monoclonali care au fost deja introduși în practică, dar ei merg la 20 – 30% dintre pacienți. Încercăm și alte metode pentru a vedea dacă vom putea să învingem această energie, care există, a răspunsului imun în tumori.
Ne referim doar la cancerele de sânge sau și la tumorile solide?
La tumorile solide mai ales, acolo este marea problemă. Pentru că sunt mai greu de studiat, sunt într-un țesut, sunt în contact cu alte celule, nu-i atât de simplu ca la sânge. La sânge putem să izolăm celulă de celulă, e mult mai ușor, și de aceea progresele sunt mult mai mari în hematologie. Dar trebuie acum să ajungem să avem progrese și în cancerele solide, și este remarcabil că acolo unde funcționează imunoterapia, de exemplu în melanom, remisiile sunt de lungă durată – sunt de mai lungă durată decât ceea ce se obține cu molecule mici. Asta ar putea fi un lucru extraordinar pentru că ar putea eventual să ne ducă la un vaccin contra diverselor cancere. Am putea să revenim la visurile de acum 20 de ani de imunoterapie activă, de a avea un vaccin contra cancerului, și deci de a preveni această energie. Pentru că noi știm deja că există oameni care au în ei mici tumori care sunt ținute în frâu de sistemul imun. Și dacă se transplantează acest organ la un altul care nu are imunitate, face cancer imediat. Aceste lucruri se știau. Dar ce nu știm e cum am putea, din când în când, să facem un fel de supraveghere imunologică – știți cum se face la mașină în fiecare an o revizie – să verificăm și să distrugem în fiecare an pe cele care apar noi.
Și care surclasează capacitatea sistemului imun de a reacționa, practic.
Exact!
România și medicina de precizie
Spuneați, în deschiderea conferinței (Nred: Simpozionul “Academician Nicolae Cajal”), de medicina de precizie. Ce este medicina de precizie și unde este România pe această hartă? Dacă este undeva?!
Medicina de precizie este domeniul care leagă o leziune moleculară – de exemplu o mutație genetică – de un fenotip de boală. Cum aceeași mutație poate să ducă la fenotipuri diferite, și cum același fenotip poate fi indus de mai multe mutații, este foarte important, pentru fiecare pacient în parte, să se identifice exact leziunea moleculară care a dus la boala respectivă. Nu grupul, nu capitolul… Dacă acest lucru se realizează, atunci avem șansa să tratăm specific procesul patologic implicat în acea boală. Dacă leziunea moleculară duce, de exemplu, la o enzimă care este prea activă, atunci acest lucru este posibil de a fi tratat pentru că există tot felul de inhibitori de enzime și se pot obține. Deci acea țintă este druggable (Nred. are o afinitate pentru un medicament). Dacă din păcate leziunea moleculară constă în dispariția unei gene, deci în absența unei proteine, este mai complicat, pentru că e foarte greu să pui la loc ceva care lipsește. Aunci trebuie să identifici consecințele imediat următoare ale absenței acestei gene și să tratezi, așadar, următoarea etapă.
Faceți acest lucru?
Noi încercăm în momentul de față să aplicăm aceste principii la bolile hematologice, unde apar tot felul de loss of function – “pierdere de funcție”. Sunt o serie de gene care sunt mutate și nu mai sunt exprimate într-o fracțiune de pacienți care evoluează prost. Noi trebuie să vedem acum care e consecința asupra activității genetice și să încercăm să găsim ceva activ, care poate fi inhibat și care a fost indus de absența acestei gene. Ca să o pui la loc este foarte greu.
Asta înseamnă medicină de precizie, căreia anterior se spunea “personalizată”. Trebuie să cunoaștem nu doar cadrul general, ci exact, în cazul pacientului X, care este exact leziunea care stă la bază, pentru că asta ne dă puterea s-o testăm.
Practic fiecare pacient trebuie secvențiat și analizat în detaliu?
Problema e că, în general, aceste mutații de care vorbesc sunt dobândite în țesutul bolnav; ele nu sunt în linia germinală, nu sunt în celelalte celule, și în plus tumora are mai multe clone. Răspunsul la terapie nu este uniform. Dacă ai o clonă dominantă o vei reduce, dar e posibil ca o subclonă care nu a fost afectată să nu fie selectată de tratament. Deci e un fel de luptă… De fapt cancerul este o “reaprindere” a unor programe embrionare, care funcționează în viața embrionară, și de aceea există multe gene în comun între ceea ce se întâmplă în viața embrionară și ce se întâmplă în oncogeneză… Trebuie găsită cumva o cale de a monitoriza apariția acestor celule și de a le distruge în mod selectiv.
Cancerul nu mai e o boală mortală
Pare că ne tot apropiem de vindecarea cancerului, însă progresele sunt foarte lente.
Dacă ne uităm astăzi, eu cred că majoritatea bolnavilor care sunt diagnosticați acum de cancer, de orice fel ar fi el, trăiesc peste cinci ani. Acum 20 ani nu era cazul! Deci tot s-au făcut niște progrese extraordinare! În al doilea rând, există această specialitate, oncologia, care s-a dezvoltat foarte mult. În foarte multe țări sunt oncologi care sunt obișnuiți să aibă bolnavi cu mai multe cancere deodată, să le trateze simultan, să prioritizeze și să mențină pacienții în viață 5 – 10 – 15 – 20 de ani. S-a dezvoltat foarte mult și îngrijirea medicală a acestor pacienți. Astăzi cancerul nu mai e o boală mortală, deja nu mai e o boală mortală! Acum marile probleme sunt legate de asigurări, de împrumuturi – de faptul că oamenii sunt vindecați de cancer sau au o supraviețuire foarte îndelungată și nu le mai dă nimeni împrumuturi, nu îi mai tratează nimeni ca persoane active pentru că au fost etichetați cu “cancer”, care pe vremuri însemna sigur moarte. Acum nu mai înseamnă!
Deci chiar și în Belgia există încă această abordare – cancerul, boală mortală – care persistă în România.
Pentru că dacă cineva, de exemplu, vindecat de leucemie se duce și vrea să-și ia un împrumut la bancă pentru un apartament, n-o să-i dea nimeni împrumutul pentru că durata lui de viață, în mintea lor, este foarte scurtă și n-o să-și poată plăti ratele. Dar nu-i adevărat! În consecință, academiile de medicină propun, în momentul de față, noi reguli care să permită acestor oameni să aibă un tratament nediscriminatoriu față de toți ceilalți.
Reformă în practica oncologică
Vă-ntrebam de România, pentru că, deși lucrați în străinătate, sunteți în permanent contact cu România…
Din păcate în momentul de față în România, probabil datorită dificultăților bugetare, am senzația că autoritățile nu au luat foarte în serios progresele care s-au făcut în medicina moleculară, medicina de precizie, și foarte multe dintre testele moleculare care se fac și sunt rambursate în alte țări nu par să fie considerate utile de autoritățile din România. Probabil pentru că nu au bani! În plus, ei acceptă o serie de medicamente, dar nu acceptă testele care urmăresc activitatea acestor medicamente.
Teste foarte scumpe, pe care pacientul nu și le poate permite.
Cumva va trebui realizată o reformă a acestor lucruri, dar și o reformă a practicii medicale oncologice. Adică nu ajunge să rambursezi tot felul de lucruri, trebuie să reorganizezi practica oncologică, astfel încât pacienții să fie luați în evidență cât mai devreme. Trebuie să existe educație, pentru că cu cât te prezinți mai devreme șansa să scapi e mai mare. Sunt foarte multe lucruri care mă depășesc, dar ce pot să spun este că în momentul de față în România se face foarte puțin – la nivelul sănătății publice mă refer – și nu la nivelul faptului că sunt grupuri de cercetători și de clinicieni care lucrează în acest domeniu.
România există pe harta medicinei moleculare prin partea științifică și prin încercări izolate, dar nu printr-un sistem național care să asigure testări și să ramburseze aceste testări populației.
Dacă la nivel științific am reușit cumva să ne mai apropiem, să mai recuperăm decalajele…
…la nivelul îngrijirii medicale nu! Și asta e o treabă care trebuie discutată! Sigur că sunt tot felul de lobby-uri, sigur că sunt tot felul de firme farmaceutice, dar această problemă nu se pune în cazul analizelor, pentru că acestea se pot face cu teste care se pot face în spitale, în laboratoare, deci nu e o problemă de a accepta un medicament pe o listă, ci de a accepta o testare care să pună pacientul într-un anumit grup grup de risc. Și astăzi, de exemplu, marea problemă la nivel internațional este că în principiu noi putem să secvențăm fiecare pacient și tumora lui, dar pentru anumite boli rezultatul va veni prea târziu.
Durează atât de mult?
De exemplu sunt anumite gene care sunt foarte lungi, și dacă există o mutație doar pe o arie foarte scurtă ea anulează expresia genei, dar trebuie să acoperi toată întinderea genei. De exemplu, în leucemiile acute mieloide noi știm deja că există mai multe subgrupuri de prognostic. În funcție de mutații ai prognostic bun, mediu și foarte, foarte rău. Dacă noi am ști la momentul diagnosticului în ce grupă de mutații se găsește pacientul, atunci am putea să aplicăm un regim de chimioterapie mai blând pentru cei cu prognostic bun, pentru că ei răspund la fel de bine la terapie, și am reduce foarte mult mortalitatea prin efectul nostru, iatrogen, al medicamentelor asupra pacientului. Pe când la un pacient care are ghinionul să aibă niște mutații cu un prognostic foarte, foarte prost, este justificată utilizarea unor doze foarte mari de chimioterapie.
S-ar obține economii din mai multe puncte de vedere.
Am salva bolnavi de toxicitate, de suferință, și ar fi și o economie de bani. Însă ceea ce se face, astăzi, este că se intră cu doza maximă de toxicitate pentru toată lumea.
Numai în România?
Nu, în toată lumea, pentru că nu avem timp. Durează trei săptămâni până când prin aceste tehnici de secvențare vom ști exact toate mutațiile.
În România avem timpul ăsta, este timpul până la accesul la tratement.
Putem să ne “reparăm” genele?
Ce părere aveți de meditație, poate nu chiar de puterea de a “repara” genele, dar de a influența acest proces?
Problema este că nu se știe încă, dar pare să fie un fapt. Există o legătură foarte importantă între psihic și somatic. Și sunt cunoscute situații în care șocuri psihice duc la reactivări de infecții virale, la apariții de boli, de tumori, la scăderea imunității. Există o legătură între psihic și imunitate, dar nu avem mecanismul concret și cred că cineva care se roagă, meditează și reflectează n-are cum să-și facă rău. Dar nu poți înlocui tratamentele specifice, obligatorii, prin aceste practici.
Există oare un fel de “prevenție”, organismul are posibilitatea asta de a se purifica…?!
Vedeți, noi suntem în contact cu mediul. Și un studiu recent a arătat că de exemplu celulele stem hematopoietice dobândesc 14 mutații în fecare an, în genom, din radiațiile solare, ultraviolete, substanțe chimice. Noi avem 3 miliarde de perechi de bază de ADN, și în fiecare an dobândim 14 mutații. Cineva care are 60 de ani va avea 840 de mutații în genom, într-un ocean de 3 miliarde de bază. Marea majoriate a oamenilor nu vor fi afectați, pentru că în fiecare tip de celule stem vor fi alte mutații, la fiecare om alte mutații. Dar unii au ghinion, pur ghinion, și mutația pe care o dobândesc e relevantă pentru celula stem tisulară unde a fost dobândită, de exemplu celula stem hematopoietică. Nu pot să spun că există metode de prevenție, dar cred că e un domeniu de studiat – mecanismul, relația dintre psihic și somatic. E un domeniu care trebuie studiat, care a fost exploatat de tot felul de oameni într-un mod neștiințific, dar există fără îndoială o legătură și, de aceea, componenta aceasta e foarte importantă în tratament. De aceea este foarte important ca medicii să se comporte frumos cu pacienții, să îi trateze cu respect și să nu fie atmosfera asta de război permanent, de lipsuri, de urlete…
Un mesaj pentru medicii din România, pentru abonații Medica Academica?!
Eu, ce-aș face în locul lor… – și aici mă refer la medicul de familie, pentru că și el e un medic specialist… Eu nu sunt de acord cu ideea asta că medicul de familie e un simplu dispecer al cazurilor medicale către specialist. Cred că ei au un rol fundamental și dacă nu sunt bine pregătiți și nu sesizează foarte devreme problemele, atunci pacienții vor ajunge mult mai târziu la tratamentele specifice. Eu, dacă aș fi medic de familie, mi-aș alege, în funcție de afinitățile mele, un domeniu de care m-aș interesa în mod predilect. Îi sfătuiesc să încerce să citească cât mai mult din literatura internațională în acel domeniu, astfel încât să fie într-un contact activ cu specialiștii acelui domeniu, să-i provoace, să nu-i lase să se plafoneze… Faptul ca în România nu sunt destui specialiști face ca cererea de act medical să fie enormă, oferta să fie mică și atunci specialiștii sunt debordați, nu mai au timp să aplice nici măcar ceea ce știu și nu mai au timp să se intereseze de ceea ce nu știu. Asta pentru că au foarte, foarte multe de făcut! Și atunci medicul de familie i-ar putea ajuta, ar putea provoca și ar putea cumva să-i facă pe aceștia să continue să se mențină la un nivel serios în pregătire.
