Bronhopneumopatia cronic obstructivă este o afecțiune pulmonară inflamatorie cronică care din punct de vedere paraclinic se manifestă prin disfuncţie ventilatorie obstructivă datorată, cel mai frecvent, expunerii la noxe. Etiologia sa este plurifactorială și nu poate fi incriminat un singur mecanism patogen, fiind recunoscut faptul că fumatul joacă unul din rolurile cele mai importante în determinismul acestei afecțiuni.
In cadrul BPOC se remarcă prezența sindromului inflamator sistemic a cărui etiologie este complexă, fiind bănuită și implicarea factorului genetic în determinismul acestei patologii. Astfel, caracteristic inflamației din stadiile avansate ale bolii sunt creșterea markerilor inflamatori reprezentați de VSH, factorul de necroză tumorală, proteina C reactivă, fibrinogen, interleukina 6, alte proteine de fază acută, și există de asemenea o serie de proteine a căror concentrație scade în inflamație.
Inflamația acută produce o serie de modificări metabolice, vasculare și celulare. Inflamația cronică determină efecte distructive, afectând după o perioadă de timp sistemul nervos, cardiac și pe cel endocrin. Sindromul inflamator sistemic poate fi considerat una din metodele de apreciere a severității BPOC, dar și a riscului de a dezvolta sau influența alte afecțiuni patologice.
Astfel, în cadrul BPOC se manifestă creșterea numărului celulelor inflamației, accelerarea ratei apoptozei, microtraumatisme epiteliale repetate care determină întreținerea și progresia bolii.
Importanța efectelor patogene determinate de sindromul inflamator sistemic din BPOC determină necesitatea elucidării modului de acțiune și efectele markerilor inflamatori pentru inițierea unui potențial tratament al BPOC bazat pe controlul inflamației.
Introducere
Bronhopneumopatia cronic obstructivă este definită ca o afecțiune pulmonară inflamatorie cronică caracterizată prin disfuncţie ventilatorie obstructivă datorită expunerii la noxe inhalatorii, cum ar fi fumatul.1 Prevalența sa se află într-o continuă creștere și este estimată, în prezent, în Europa, între 3 și 10% la persoanele adulte.
În mod fiziologic, funcția respiratorie prezintă o tendință de scădere odată cu înaintarea în vârstă, fapt obiectivat prin scăderea anuala a VEMS.2 Cu toate că etiologia BPOC este plurifactorială și nu poate fi incriminat un singur mecanism patogen, este recunoscut faptul că fumatul joacă un rol foarte important sau reprezintă principalul factor de risc.
Diagnosticul clinic al BPOC stabil însumează o serie de semne reprezentate de tuse cronică cu expectorație cel puțin 3 luni pe an cel puțin 2 ani consecutiv, dispnee la efort progresivă și persistentă, istoric de expunere la factori de risc. BPOC-ul exacerbat este asociat cu înrăutățirea simptomatologiei existente și cu un risc crescut de deces în stadiile severe ale bolii. Din punct de vedere paraclinic se observă prin intermediul spirometriei cu test de bronhodilatație valorile VEMS/FVC <0,70 și VEMS<80%, ceea ce arată o disfuncție ventilatorie obstructivă fără reversibilitate. În funcție de indicii spirometrici și simptomatologie, încadrarea BPOC se face în patru stadii (tabel 1).
Tratamentul acestei afecțiuni este multimodal, ținând cont de stadiul bolii, primul pas fiind întodeauna renunțarea la fumat. Tratamentul farmacologic al BPOC în faza stabilă include în stadiile mai puțin severe bronhodilatatoare (beta 2 agoniști, anticolinergice, metilxantine) la care se mai pot adăuga corticosteroizi inhalatorii. În funcție de importanța simptomatologiei se administrează mucolitice și antitusive. În cazul BPOC-ului exacerbat se vor administra și antibiotice, iar oxigenoterapia de lungă durată este indicată în stadiile severe ale acestei afecțiuni.
BPOC este o cauză de mortalitate și morbiditate răspândită în mod variat în întreaga lume, cu numeroase consecințe invalidante pentru bolnav. Datorită necesității unei terapii permanente și susținute, această afecțiune influențează negativ viața pacienților. Numărul mare de bolnavi diagnosticați a determinat necesitatea aprofundării cunoștințelor în ceea ce privește mecanismele fiziopatologice ale inflamației bronșice atât la nivel local cât și sistemic în cadrul BPOC.
Fiziopatogenia inflamației
bronșice din BPOC
Inflamația acută este o reacție complexă de apărare a organismului ce determină o serie de modificări metabolice, vasculare și celulare. Inflamația cronică datorată BPOC determină efecte care sunt distructive, afectând sistemul nervos, cardiac și endocrin.
Sindromul inflamator sistemic se caracterizează prin creșterea markerilor inflamației, reprezentați de VSH, factorul de necroză tumorală, proteina C reactivă, fibrinogen, interleukina 6 și alte proteine de fază acută. Există o serie de proteine a căror concentrație scade în inflamație cum ar fi albumina, retinol binding proteina, transferina, corticosteroid binding globulina, etc.3
Proteinele IL-18 joacă un rol important în inflamația pulmonară. S-au înregistrat niveluri crescute în macrofagele alveolare, celulele T CD8+, în epiteliul bronhiolar și alveolar la pacienții cu BPOC. Stresul oxidativ amplifică mecanismele patogene din BPOC, fiind responsabil de activarea genelor inflamației, inactivarea antiproteazelor, stimularea secreției de mucus și de scăderea activității unor histone.
La nivelul parenchimului pulmonar se produc modificări reprezentate de emfizemul centrolobular și panaciar. De asemenea, se mai întâlnește hiperplazia și hipertrofia glandelor submucoase asociate cu hiperplazia celulelor calciforme.
Mecanismele patogene reprezentate de creșterea celulelor caracteristice inflamației, accelerarea ratei apoptozei și microtraumatismele epiteliale repetate alcătuiesc un ansamblu de procese care întrețin și determină progresia BPOC spre stadiile severe și deces.
Sindromul inflamator sistemic
din BPOC – caracterizare
și consecințe fiziopatogenice
Astfel, se disting o serie de modificări metabolice care joacă un rol esențial în progresia acestei boli. Dintre acestea, sindromul inflamator sistemic este recunoscut ca fiind responsabil de inițierea și progresia unei game variate și cronic invalidante de patologii asociate BPOC, cum ar fi necesitatea oxigenoterapiei permanente în fazele avansate ale bolii, scăderea capacității de efort cu limitarea consecutivă a activităților individuale. Prezența markerilor inflamației este importantă din punct de vedere al creșterii suscceptibilității la apariția diverselor afecțiuni cum ar fi hipertensiunea pulmonară, mărirea zonelor de infarct, evoluția nefavorabilă a diabetului, depresiilor, osteoporozei.
Inflamația acută este o reacție de apărare a organismului, iar la nivelul focarului inflamator se produc o serie de modificări metabolice, vasculare și celulare. Inflamația cronică datorată unei afecțiuni de fond determină efecte care sunt distructive, afectând după o perioadă de timp sistemul nervos, cardiac și pe cel endocrin.
Etiologia sindromului inflamator sistemic în BPOC este complexă, fiind bănuită și implicarea factorului genetic în determinismul acestei patologii. La baza sa se regăsesc multiplele microtraumatisme determinate de contactul repetat al noxelor cu mucoasa și epiteliul respirator, care determină la rândul lor leziuni ce necesită procese continue de reparare. Consecutiv acestui mecanism patogen este inițiat procesul inflamator localizat primar la nivel pulmonar și ulterior la nivel sistemic.
Existența inflamației sistemice cronice poate fi obiectivată de multe ori încă din primele stadii ale BPOC, atunci când pacientul prezintă simptome minime. Totuși, există o tendință în a atribui creșterea markerilor inflamatori unei altei patologii asociate, cum sunt cancerele, infecțiile. Importanța identificării acestui sindrom derivă din efectele negative ale proteinelor de fază acută asupra diverselor organe, după un număr de ani de la existența lor în circulația sangvină.
Cei mai frecvenți markeri inflamatori,4 dozați prin metode specifice de laborator, sunt reprezentați frecvent de creșterea proteinei C reactive, a fibrinogenului, VSH, TNF alfa, IL 6. De asemenea, există o serie de proteine a căror concentrație scade în inflamație, cele mai cunoscute fiind albumina, retinol binding proteina, transferina, corticosteroid binding globulina. Cu toate ca originea lor este diferită (tabel 2), suma acțiunilor exercită un efect negativ asupra organismului.3
Creșterea marcantă a nivelului markerilor inflamatori are loc mai ales în cadrul exacerbărilor BPOC. Proteinele IL-18 par a avea un rol important în inflamația localizată la nivel pulmonar și scăderea procentuală a VEMS.5 În cadrul diverselor studii s-au observat niveluri crescute în macrofagele alveolare, celulele T CD8+, în epiteliul bronhiolar și în cel alveolar la bolnavii cu BPOC. Se crede că, pe termen lung, valori ridicate ale IL 6, mai ales în timpul exacerbărilor, contribuie la apariția insuficienței cardiace și afectează mușchii scheletici, ducând la afectarea funcționalității lor. TNF alfa este considerat a fi implicat în slăbirea și atrofierea mușchilor scheletici, în mecanismele responsabile de apariția hipoxemiei, de creșterea apoptozei celulare, dar mai ales ca factor inițiator și promotor al cașexiei. Acești factori duc la pierderea masei musculare, la disfuncția și malfuncția celei rămase, cu limitarea capacității de efort, și la scăderea calității vieții bolnavului.
Din punct de vedere biologic, asocierea sinergică a unei balanțe nutriționale dezechilibrate,6 a inflamației sistemice și stresului oxidativ reprezintă un factor esențial în afectarea musculară prezentă la pacienții cu BPOC.
De asemenea, o serie de markeri, printre care se numără și CRP, sunt suspectați că ar fi responsabili de modificări tisulare, activarea cascadei complementului, creșterea riscului de apariție a diabetului zaharat de tip 2, de apariția osteoporozei postmenopauză, a bolilor cardiovasculare și a osteopeniei.
Studii recente au demonstrat corelarea nivelelor crescute ale proteinei C reactive cu cel puțin două exacerbări pe parcursul unui an calendaristic, dar și în timpul perioadelor de refacere după un episod ce a necesitat spitalizare.7, 8, 9 Există ipoteze conform cărora modificările care au loc la nivel pulmonar în cadrul unei exacerbări contribuie la facilitarea apariției unei infecții cu un alt microorganism patogen. Acest marker este considerat predictiv pentru frecvența spitalizărilor și mortalitate la bolnavii cu insuficiență respiratorie cronică. Totodată s-au pus în evidență și valori modificate ale IL 6 asociate limitării ventilației prin scăderea procentuală a VEMS și reducerii toleranței la efort la pacienții în vârstă cu BPOC.
Datorită acestor efecte negative exercitate de inflamație este important de cunoscut faptul că activitatea markerilor inflamatori poate fi modificată terapeutic. Un exemplu bine cunoscut este cel al proteinei C reactive, care sub tratament sistemic sau inhalator cu corticosteroizi, statine și cu exerciții fizice periodice înregistrează o scădere a nivelelor crescute dozate în mod frecvent. Oxigenoterapia la pacienții cu BPOC stabili din punct de vedere hemodinamic este un factor esențial în scăderea valorii acestui marker inflamator, întrucât este demonstrat că hipoxemia este un trigger al stresului oxidativ și al inflamației sistemice și al celei localizate la nivel pulmonar.
Proteinele de fază acută au fost studiate în cadrul diverselor afecțiuni, dar în BPOC rolul lor în progresia bolii și în determinismul patologiilor asociate este încă incert. Excepție face însă proteina C reactivă care este un factor independent și puternic sugestiv pentru evoluția pe termen lung a pacienților cu această afecțiune.10 Procesul inflamator sistemic este bănuit a juca un rol important în apariția fibrozei, proteolizei, emfizemului și a obstrucției de căi aeriene. Studiile recente arată o creștere a prevalenței afecțiunilor cardiovasculare printre pacienții cu sindrom inflamator sistemic cronic, fapt ce încurajează aprofundarea cercetărilor în vederea descoperirii mai multor date referitoare la această boală și a modului în care poate fi optim tratată.
Multitudinea mecanismelor patogene din BPOC aflate în asociere cu sindromul inflamator sistemic determină din punct de vedere paraclinic scăderea parametrilor ventilației, evidențiată prin diminuarea procentuală a VEMS cu reversibilitate minimă sau absentă. Examenul morfologic constată reducerea numărului fibrelor elastice la nivel alveolar și al căilor respiratorii mici, emfizemul centrolobular, emfizemul panaciar, hiperplazia și hipertrofia glandelor submucoase și hiperplazia celulelor caliciforme.11, 12, 13 Se mai remarcă creșterea procentului de eozinofile în tractul respirator, dar și a neutrofilelelor și macrofagelor în sputa pacientului. Pe lângă aceste efecte negative, inflamația sistemică este implicată și în modificările produse la nivelul intimei vaselor de sânge. Astfel, poate apare îngroșarea sa, disfuncția celulelor endoteliale, iar în cazuri severe pacientul poate fi diagnosticat clinic cu hipertensiune pulmonară.14, 15 Se remarcă faptul că majoritatea bolnavilor cu BPOC au ca și cauză de deces afecțiunile cardiovasculare, fapt ce subliniază importanța acestor procese patologice enumerate.
Cu toate că o mare parte din cazuri sunt diagnosticate și încep tratamentul de multe ori în stadii avansate, când simptomatologia devine un disconfort evident pentru pacient, se înregistrează ameliorarea calității vieții sub o terapie corect condusă. În prezent, cercetările sunt orientate către elucidarea și eradicarea efectelor nocive ale creșterii concentrațiilor markerilor inflamației. Prezența sindromului inflamator sistemic poate fi considerată o metodă de apreciere a severității BPOC și a riscului pentru anumite afecțiuni. O serie de studii recente au speculat ideea dezvoltării unui tratament antiinflamator ca și factor adjuvant în cadrul acestei afecțiuni.16
Adina M. Țurcanu, Sabina Antoniu, Traian Mihăescu, Spitalul Clinic de Pneumologie Iași
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica, luna Februarie 2011
