Abstract
Virusul papilomatozei umane (HPV) este implicat în 99,7% din cazurile de neoplasm de col uterin, etiologia infecţioasă a neoplasmului de col oferind perspectiva unică a prevenţiei cancerului prin vaccinare. În 70% din cazurile de cancer de col sunt implicate tulpinile HPV 16 şi 18. Două vaccinuri au fost aprobate pentru prevenţie, ambele protejând impotriva infecțiilor cu tulpinile 16 și 18.
Implementarea vaccinului s-a dovedit a fi dificilă datorită reticenţei populaţiei, manifestată în special din lipsa informării corecte şi suficiente. Primul val de vaccinări în România a acoperit doar 2,5% din populaţia ţintă, în Grecia 9%, dar există şi ţări în care implementarea vaccinului prin program naţional de vaccinare în şcoli a dus la rate de vaccinare foarte mari (Marea Britanie şi unele regiuni din Spania au vaccinat >90% din populaţia ţintă).
Epidemiologie
Incidenţa neoplasmului de col a fost apreciată la 16 din 100 000 de femei, în lume, reprezentând aproximativ 500 000 de cazuri noi apărute, anual, pe glob. Referitor la mortalitatea prin cancerul de col, aceasta a fost apreciată la 8,9 din 100 000 de paciente în lume, reprezentând aproximativ 275 000 de cazuri anual, cu valori mai mici în ţările dezvoltate (5,1 în Marea Britanie, 5,8 în Europa de Nord) şi mai mari în ţările în curs de dezvoltare (18 în România).
Infecţia colului uterin cu HPV poate îmbrăca următoarele aspecte: nici o modificare (aspect normal), leziuni preneoplazice (CIN 1, 2, 3 sau CIS) sau cancer invaziv. Diagnosticarea acestei infecţii se poate realiza prin identificarea virusului în proba de biopsie proaspătă sau inclusă la parafină ori în celulele exfoliate. Cele mai frecvente tulpini HPV implicate în patologia neoplazică invazivă sunt HPV tip 16 și 18 (70% din cazurile de cancer cervical, aprox 40-70% din leziunile preneoplazice de grad înalt, 15-30% din leziunile de grad scăzut). Următoarele tulpini, cel mai frecvent implicate, sunt 31, 33, 35, 45, 52 şi 58 (20% din cancerele cervicale).
Referitor la epidemiologia virusului HPV, de remarcat este faptul că nu întotdeauna infecţia este urmată de modificări citologice sau clinice. Astfel, infecţia cu HPV a colului uterin se asociază cu citologie normală în 10% din cazuri, cu leziuni preneoplazice de grad scăzut (CIN 1) în peste 70% din cazuri, cu leziuni de grad înalt în 85% din cazuri şi cu neoplasm de col în peste 85% din cazuri.
Virusul papilomatozei umane s-a dovedit necesar în patogeneza cancerului de col, dar nu și suficient. Alţi factori implicaţi în apariţia neoplasmului cervical sunt fumatul, paritatea crescută, vârsta precoce a debutului vieții sexuale, coinfecţia cu HIV şi contracepţia hormonală. Factori probabil implicaţi sunt coinfecţia cu Chlamydia trachomatis, HSV tip 2, imunosupresia şi carenţele alimentare. Infecţia cu HPV s-a dovedit a fi direct implicată în patogeneza cancerului cervical. Descoperirea etiologiei infecţioase a cancerului de col a dus la realizarea şi introducerea vaccinului pentru profilaxia primară a neoplasmului cervical.
Patogeneză
Virusul papilomatozei umane face parte din familia Papovaviridae. El este o condiţie necesară dar nu suficientă pentru dezvoltarea neoplasmului de col. Analiza etiologiei infecţioase a cancerului de col a dus la concluzia implicării HPV în 99,7% din cazurile de neoplasm de col. Majoritatea infecţiilor cu HPV regresează spontan, în special la adolescente sau la femei tinere.
Istoria evidentei implicări a HPV în patologia tractului genital inferior începe în 1980, când zur Hausen izolează HPV tip 6 din leziunile de condilomatoză. S-a constatat ulterior că diversele tipuri de HPV au afinitate particulară pentru anume epitelii. Astfel, sunt peste 40 de tulpini care infectează tractul genital inferior. Alte zone afectate sunt regiunea orală, faringele, laringele şi anusul.
Tipurile de HPV au fost împărţite în trei categorii: cu risc crescut (generează displazii severe – H-SIL și neo-plasm invaziv) – 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 56, 58, 59; cu risc probabil crescut – 26, 53, 66, 68, 73, 82; cu risc scăzut (generează displazii moderate – L-SIL, condiloame) – 6, 11.
Infecţia cu HPV constă în replicare virală în keratinocitele mature. Infecţia activă se bazează pe invazia stratului epitelial bazal de către particulele virale. Infecţia persistentă apare odată cu infecţia celulelor epiteliale stem. Replicarea virală este dependentă de oncoproteinele E6 şi E7, care leagă genele supresoare tumorale p53 şi pRB. Transformarea oncogenă celulară apare odată cu integrarea ADN-HPV în genomul celulei gazdă. Capacitatea oncogenă a unei tulpini HPV este dată de afinitatea proteinelor E6 si E7 pentru p53 şi pRB şi de abilitatea acestor proteine de-a inactiva genele supresoare tumorale.
Prin supresia genelor p53 şi pRB, proteinele virale E6 şi E7 modifică ciclul celular, întârziind diferenţierea keratinocitelor. Transmiterea virusului se face în special prin contact sexual penetrant. Folosirea prezervativului reduce riscul, dar nu protejează complet. Conform unor date CDC ( Center for Disease Control, Atlanta, Georgia), până la vârsta de 50 de ani, >80% din femei au intrat în contact cu HPV. Aproximativ 75% din infecţiile noi cu HPV apar între 15 şi 24 de ani.
Ele sunt în majoritate tranzitorii şi regresează spontan (70% la un an, 90% la doi ani, pentru femei tinere) datorită, în special, răspunsului imun celular, cel umoral având efect redus împotriva persistenţei infecţiei. Coinfecţia cu HIV, care supresează răspunsul imun celular, constituie un factor de severitate, cu reducerea ratei de clearance pentru HPV. Progresia de la apariţia infecţiei HPV la persistenţa sa, la leziuni preneoplazice (CIN 2,3) şi, în cele din urmă, la cancer este estimată a se produce, în medie, la aproximativ 13-15 ani.
Vaccinarea
Particularitatea cancerului de cervix constă în descoperirea uneia din cauzele centrale ale bolii – infecţia persistentă a colului uterin cu unul din virusurile HPV genitale cu risc inalt (peste 100 de genotipuri descrise, din care aproximativ 15 cu transmitere sexuală). Graţie acestei etiologii infecţioase, a apărut posibilitatea prevenţiei primare a cancerului de col prin vaccinare profilactică.
Vorbind despre strategiile de prevenţie a cancerului de col distingem următoarele tipuri:
•
prevenţia primară – vaccinarea profilactică şi modificarea factorilor de risc (factori comportamentali şi comportamente sexuale la risc)
•
prevenţia secundară – detectarea şi tratarea leziunilor preneoplazice (programe de screening pentru CIN şi HPV, terapia excizională, vaccinarea terapeutică, chemoprevenţia, retinoizii, indol carbinolul, modulatorii de răspuns imun)
•
prevenţia terţiară – tratamentul cancerului de col şi urmărirea (chirurgical, radioterapie, chimioterapie, urmărirea posttratament)
Vaccinurile aprobate de forurile americane şi de cele europene sunt, în prezent, de două tipuri: vaccinul tetravalent şi vaccinul bivalent. Ambele funcţionează pe acelaşi principiu, conţinând particule identice cu capsida virală (proteina capsidară majoră L1), dar care nu conţin material genetic viral, fiind astfel lipsite de potențial infecțios sau de risc oncologic.
Proteina capsidară majoră L1 este specifică fiecărui tip de virus HPV, vaccinurile având acţiune ţintită pe anume tulpini virale. Astfel, vaccinul tetravalent acoperă tulpinile virale 6, 11, 16 şi 18 şi are ca adjuvant sulfat hidroxifosfatul de aluminiu, care stimulează răspunsul imun; vaccinul nu conţine material genetic – ADN, ARN. Administrarea se face intramuscular, în doze de 0,5 ml la 0, două şi şase luni. Vaccinul bivalent acoperă tulpinile 16 şi 18, conţinând, alături de particulele imunogene, hidroxid de aluminiu, şi un adjuvant – ASO4. Se administrează, de asemenea, în trei doze intramusculare, la 0, una şi la şase luni.
Efectele adverse ale vaccinurilor au fost minore, constând, în special, în reacţii locale şi sistemice uşoare. Durerea a fost cea mai frecventă reacţie locală, iar febra, cea mai frecventă reacţie adversă sistemică. Alte reacţii semnalate sunt: locale – eritem, edem; sistemice – cefalee, greaţă. Efecte adverse severe raportate până la momentul actual au fost bronhospasm, gastroenterită (posibil asociată), cefalee cu hipertensiune (cert asociată), hemoragie vaginală (probabil asociată), durere la locul de injecţie cu impotenţă funcţională (probabil asociată).
Date privind utilizarea în sarcină şi eventualele anomalii congenitale asociate cu folosirea vaccinului tetravalent au arătat proporţii asemănătoare, comparativ cu placebo, ale sarcinilor duse la termen şi ale avorturilor spontane. Evaluarea toxicitaţii reproductive şi a prognosticului sarcinii – apărută în perioada vaccinării – rămân încă în studiu.
La mai mult de cinci ani de la vaccinare, eficacitatea celor două vaccinuri este similară şi anume aproape de 100% în prevenţia infecţiei persistente cu HPV 16 şi 18 şi CIN 2/3 asociat acestor tulpini virale. Pentru produsul tetravalent se adaugă şi prevenţia leziunilor genitale externe de tipul papiloamelor genitale, VIN sau VaIN. Eficacitatea înaltă este valabilă pentru pacientele vaccinate fără infecţie cu HPV în antecedente sau la momentul vaccinării. Date privind eficacitatea la paciente sub 15 ani şi la populaţia masculină nu sunt încă disponibile.
Durata protecţiei induse de vaccin nu este stabilită încă foarte clar datorită timpului relativ scurt de la introducerea pe piaţă şi a faptului că infecţia cu HPV nu duce întotdeauna la un răspuns imun umoral detectabil, fiind, deci, necesare şi alte determinări în afara celor serologice.
Momentul optim al vaccinării este înaintea începerii activităţii sexuale, pentru a evita riscul prezenţei infecţiei cu HPV şi al ineficienţei vaccinului. Din păcate aceasta nu e întotdeauna posibil deoarece implementarea unei politici sanitare este ghidată de stabilirea unui prag de vârstă la care expunerea este cel mai probabil să apară. Limitele inferioare de vârstă în loturile de studiu pentru vaccinurile tetra şi bivalent au fost de 16 şi, respectiv, 15 ani.
Buletinul Societăţii Americane de Oncologie (American Cancer Society), publicat în 2007, recomandă vaccinarea HPV de rutină la pacientele în vârstă de 11-12 ani; ea se poate efectua începând de la vârsta de nouă ani. Vaccinarea HPV este de asemenea recomandată pacientelor între 13 şi 18 ani, pentru completarea unei scheme incomplete sau pentru cele încă nevaccinate. La momentul actual există date insuficiente care să recomande sau nu vaccinarea pentru paciente între 19 şi 26 de ani, în populaţia generală (vaccinare individualizată – ideal înainte de începerea vieţii sexuale; beneficiul vaccinului scade cu creşterea numărului de parteneri); vaccinarea nu este recomandată, în prezent, la bărbaţi. Screeningul pentru leziuni preneoplazice şi pentru cancer trebuie să continue atât în populaţia generală cât şi în cea vaccinată.
Vaccinarea antiHPV a pornit cu stângul în România datorită, în principal, lipsei informării adecvate în legătura cu beneficiile şi riscurile pe care le are. În această primă etapă a fost vaccinat doar un procent de 2,57% din populaţia ţintă (puţin peste 2600 de fete în vârstă de 11 ani, naive pentru infecţia cu HPV). După acest eşec, Ministerul Sănătăţii îşi propune abordarea unei strategii de informare a pacienţilor de tip door-to-door („din uşă în uşă”), în care specialiştii vor informa direct părinţii referitor la necesitatea vaccinării fetiţelor.
În Europa, recomandările au variat în funcţie de ţară.
Astfel, în Germania, recomandările susţin vaccinarea universală a fetelor cu vârste între 12 şi 17 ani sau chiar şi la vârste în afara intervalului, înaintea primului contact sexual. În Italia, vaccinarea este universală şi gratuită pentru pacientele de 12 ani. În Franţa, procedura este universală pentru pacientele de 14 ani sau fetele şi tinerele între 15 şi 23 de ani care nu şi-au început viaţa sexuală. În Austria, intervalul de vârstă este 9-15 ani (inclusiv pentru sexul masculin!) sau indiferent de vârstă, înaintea începerii vieţii sexuale.
Dintre ţările Europei, doar nouă oferă la momentul actual vaccinare gratuită pentru măcar o categorie de vârstă (Danemarca, Germania, Grecia, Italia, Luxemburg, Olanda, Portugalia, Spania şi Marea Britanie) şi trei ţări oferă vaccinul pe bază de coplată (Belgia, Franţa şi Suedia). Marea Britanie este singura ţară europeană care a adoptat un program naţional de vaccinare în şcoli, în timp ce în Spania doar nouă din cele 19 regiuni ale țării au realizat acest lucru. Astfel, vaccinarea a acoperit peste 90% din populatia ţintă în Scoţia şi în regiunile din Spania care furnizează vaccinul în şcoli. Această rată crescută de acoperire nu se întâlneşte însă în ţarile cu vaccinare la cererea pacientelor.
Olanda are o rată de vaccinare de 50%, procedura fiind bazată pe invitaţie şi pe educaţia medicală a populaţiei (procentaj relativ redus şi datorită publicităţii negative privind vaccinul, existentă în această ţară). În Grecia, unde nu au fost făcute eforturi de popularizare a produsului, rata de vaccinare este de doar 9%.
Astfel, se pare că abordarea optimă privind creşterea acoperirii vaccinale HPV constă în implementarea unei strategii de vaccinare bazată pe informare corectă şi popularizare extensivă a vaccinului, precum şi adoptarea unui program naţional de vaccinare în şcoli.
Prof. Dr Gh. Peltecu, Conf. Dr. Maria Bari, Dr. George Iancu
Spitalul Clinic de Obstetrică-Ginecologie Filantropia, Bucureşti, România
Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, Bucureşti
Bibliografie
1.
Bosch FX. HPV vaccines and cervical cancer. Annals of Oncology 2008, 19 (Supplement 5): v48–v51.
2.
Mahdavi A, Monk BJ. Vaccines Against Human Papillomavirus and Cervical Cancer: Promises and Challenges
The Oncologist 2005;10:528–538.
3.
Schiller JT, Lowy DR. Prospects for Cervical Cancer Prevention by Human Papillomavirus Vaccination. Cancer Res 2006; 66: (21) 10229-32.
4.
Widdice LE, Kahn JA. Using the new HPV vaccines in clinical practice Cleveland Clinic Journal
of Medicine 2006 vol 73, no 10, pag 929-935.
5.
Human Papillomavirus And Cervical Cancer – Summary Report -UNITED KINGDOM. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer, updated year 2007.
6.
HPV Vaccination Across Europe European Cervical Cancer Association april 2009.
7.
Bosch FX, Munoz N. The viral etiology of cervical cancer. Virus Res 2002; 89:183–190.
8.
Centers for Disease Control and Prevention. Cancer Registries and Surveillance. www.cdc.gov/cancer/npcr/uscs/index.htm. 2006.
9.
Kahn JA, Rosenthal SL, Hamann T, Bernstein DI. Attitudes about human papillomavirus vaccine in young women. Int J STD AIDS 2003; 14:300–306
