Tratamentul antiviral personalizat în hepatita C cronică

0

OMS estimează că hepatita C afectează peste 3% din populaţia globului (circa 200 milioane de persoane). Anual se înregistrează între 3 şi 4 milioane noi infecţii şi milioane de “ani de viaţă pierduţi datorită morţii premature prin boli hepatice terminale”. Aceste date nu acoperă impactul bolii asupra sănătăţii publice, care este semnificativ mai important datorită procentului mare de cronicizări. Între 75-85% din cei infectaţi fac hepatită cronică, complicaţie redutabilă, dificil şi scump de tratat. Numai 50% dintre subiecţii cu hepatită cronică îşi pot permite un tratament etiotrop correct, iar dintre cei trataţi numai jumătate au un rezultat virusologic susţinut (SVR). Privind faptele în perspectivă, hepatita C este o “bombă cu explozie întârziată” ale cărei repercursiuni reale se vor observa peste una-două decade, când complicaţiile tardive – ciroză, carcinom hepatic primitiv – vor fi diagnosticate. Hepatita C este responsabilă de 50-70% din cazurile de carcinom hepatic primitiv şi reprezintă principala indicaţie pentru transplantul hepatic.

În  România, prevalenţa VHC în populaţia generală creşte cu vârsta, varind între 2,5 – 5,1%.  Calea principală de transmitere a infecţiei a fost şi este reprezentată de tratamentele parenterale executate fără respectarea condiţiilor de prevenire a infecţiilor iatrogene. Paradoxal, prevalenţa este mai mare în judeţele României cu accesibilitate mai mare la serviciile de sănătate (Cernescu şi colab., 1998). Numărul estimativ al persoanelor infectate este apreciat de noi între 600 000 – 800 000, deşi surse din Ministerul Sănătăţii indică 1 milion de cazuri pentru bolnavii cu hepatită C şi 1,5 milioane pentru hepatita B. Costul unui tratament standard pentru hepatita C (48 săptămâni) este apreciat la aproximativ 20 000 de euro. La această sumă se adaugă costul analizelor necesare monitorizării care depăşeşte 3 000 euro per pacient. În 2007, numai 4 402 bolnavi au beneficiat de tratament decontat de CNAS. Întârzierile în implementarea testelor de screening şi de diagnostic performante vor menţine trendul ascendent al endemiei de hepatite virale în România.

Terapia antivirală combinată

Terapia antivirală combinată cu interferon pegylat (Peg-IFN) şi ribavirină constituie principalul mijloc de vindecare a infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC), de prevenire a cronicizării şi, implicit, a complicaţiilor şi a scăderii speranţei de viaţă prin suferinţe hepatice severe. Deşi există recomandări precise pentru aplicarea terapiei combinate, circa 50% dintre pacienţi nu răspund la acest tratament prelungit, costisitor şi însoţit de reacţii adverse notabile. Evoluţia VHC este accelerată la aceşti „non-responderi”, iar diferite scheme de re-tratament cu aceleaşi preparate au şanse limitate de reuşită. Progresul important adus de ultimii ani constă în conducerea terapiei VHC în raport cu răspunsul pacientului din primele săptămâni. În funcţie de genotipul VHC există pacienţi care răspund rapid (cei infectaţi cu genotipurile 2 şi 3) şi pacienţi care răspund lent sau deloc (cei infectaţi cu genotipurile 1 şi 4).

Virusul hepatitei C prezintă şase genotipuri şi peste 90 de subtipuri. Ţintele naturale ale VHC sunt hepatocitele şi, posibil, limfocitele B. Replicarea virală este susţinută, chiar şi în fazele cronice ale infecţiei, estimându-se că se produc mai mult de 10 trilioane (10-11-12 copii ARN VHC) particule virale pe zi. Genotiparea este, alături de stabilirea încărcării virale (a numărului de copii ARN VHC din plasmă), o etapă obligatorie a evaluării pacientului înainte de iniţierea terapiei antivirale. Genotiparea oferă informaţii predictive asupra şansei de reuşită a tratamentului, asupra dozelor şi duratei terapiei. Alţi factori proprii fiecărui pacient influenţează rezultatul terapiei: gradul de fibroză hepatică, obezitatea, vârsta, aderenţa la tratament, existenţa unor co-infecţii (în special HIV sau virusul hepatitei B). În privinţa aderenţei se aplică regula 80/80/80: pacienţii care primesc peste 80% din dozele de interferon, peste 80% din dozele de ribavirină şi urmează schema indicată peste 80% din intervalul preconizat au şansa răspunsului virusologic susţinut (SVR) în peste 63% din cazuri. Cei care nu realizează aceste obiective vor avea SVR în cel mult o treime din cazuri.

Al doilea aspect disputat de mulţi cercetători este durata optimă a tratamentului. Există un consens asupra faptului că cei infectaţi cu genotipul 1 sau 4 trebuie trataţi cel puţin 48 săptămâni, iar cei cu genotipul 3 sau 2 pot încheia tratamentul după numai 24 săptămâni. Această regulă implică genotiparea şi are avantajul scutirii unor bolnavi de costul şi neplăcerile unui tratament prelungit inutil. Două aspecte decid intervalul optim de tratament: încărcarea virală la iniţierea terapiei şi genotipul. Se apreciază că cei cu încărcare virală bazală peste 800 000 UI/mL ARN VHC trebuie trataţi prelungit, iar cei sub această valoare pot fi trataţi numai 24 săptămâni, având mari şanse de-a înregistra SVR.

Kinetica diminuării viremiei este un aspect care trebuie monitorizat pentru că permite timpuriu (după 4 – 12 săptămâni) evaluarea şanselor SVR. Răspunsul virusologic rapid (RVR) la 4 săptămâni (dispariţia ARN VHC după 4 săptămâni de terapie) indică un prog-nostic favorabil chiar dacă pacienţii sunt infectaţi cu genotipul 1 şi sunt trataţi numai 24 de săptămâni. La cei fără RVR, dar cu răspuns bun la 12 săptămâni (EVR = răspunsul virusologic timpuriu), prelungirea tratamentului la 72 de săptămâni în cazul infecţiei cu genotipul 1 determină o scădere semnificativă a recăderilor.

Vindecarea hepatitei C

Obţinerea SVR după tratament echivalează în opinia multor autori cu vindecarea hepatitei C. Există totuşi mai multe comunicări care semnalează recăderi în cursul tratamentului (reculuri – “breakthrough”) sau în următorii doi-trei ani după obţinerea SVR (reşute – “relapse”). Recăderile pot semnala trei lucruri distincte:

• 
eşecul eradicării infecţiei sau persistenţa virusului în rezervoare hepatice sau extrahepatice;

• 
reexpunerea şi reinfecţia (de obicei cu alt genotip);

• 
erori de laborator survenind din utilizarea unor truse de diag-nostic insuficient de sensibile pentru a seziza nivele joase ale încărcării virale reziduale.

Noi preparate de interferon pentru infecţia VHC.

Este evident că aplicarea unor reguli simple pentru conducerea terapiei VHC nu este soluţia ideală. Pacienţii infectaţi cu genotipuri uşor de tratat sunt de multe ori supratrataţi, iar cei cu genotipuri mai agresive (genotipul 1a, cel mai răspândit în România) sunt subtrataţi. Pentru aceştia din urmă există posibilitatea încercării unor preparate noi de interferon precum alb-interferonul, interferonul consens şi interferonul lambda.

Albumin-interferonul sau alb-interferon este o proteină recombinantă de 85.7 kD sintetizată după fuziunea a două gene: pentru interferonul alfa 2b şi pentru albumina umană. Farmacologic, această moleculă combină proprietăţile favorabile ale celor două componente: proprietăţile antivirale şi imunomodulatorii ale interferonului şi semiviaţă (T½) mai lungă a albuminei. Dacă peginterferonul se administrează o dată pe săptămână, pentru a menţine o concentraţie plasmatică eficientă alb-interferonul se administrează o dată la două săptămâni sau o dată pe lună (T½ este de circa 150 ore). În urma acestei posologii, genele inductibile de interferon rămân activate constant, iar răspunsul terapeutic este eficient şi cu mai puţine reacţii adverse.

Alb-interferonul în doze de 900 – 1200 mg determină răspuns virusologic rapid la peste 60% din bolnavii cu recăderi. Reacţiile adverse cele mai frecvente sunt: oboseala, dureri de cap, frisoane, artralgii (toate, la numai 25% din cei trataţi).

Interferonul consensus este o moleculă obţinută prin bioinginerie, constituită din aminoacizii cel mai frecvent observaţi în fiecare din poziţiile corespunzătoare interferonilor alfa naturali. Interferonul alfacon-1 (Advaferon) este un interferon sintetic recombinant cu afinitate mare pentru receptorii de interferon tip 1 şi are o activitate antivirală, antiproliferativă şi de activare a celulelor natural killer mai puternică.

Interferonii nonpegylaţi au timp de înjumătăţire (T½) scurt şi persistă în ser doar câteva ore, astfel încât administrarea în 3 doze săptămânal determină fluctuaţii ale concentraţiei interferonului seric. Limitările interferonului recombinant standard sunt următoarele: absorbţie rapidă, fluctuaţii mari ale concentraţiilor serice, acoperire antivirală neadecvată, distribuţie sistemică nespecifică, clearence renal rapid, timp de  înjumătăţire seric scurt. Aceste inconveniente au fost soluţionate şi în cazul IFN alfacon prin pegylare. Pegylarea este definită ca procesul în urma căruia la interferonul standard se leagă molecule de polietilenglicol (PEG) producând preparate tip depozit.

Interferonul lambda sau de tip trei este o altă citokină cu proprietăţi asemătoare interferonilor clasici, dar cu un receptor celular distinct şi prezent mai ales pe hepatocite. Acest aspect sugerează posibilitatea unor efecte sinergice în cazul administrării simultane.

Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica,  luna Mai 2011

About Author

Prof.Costin Cernescu

Leave A Reply