Tratamentul multimodal al carcinomuluihepatocelular

0

Carcinomul hepato-celular (CHC) se află pe locul cinci printre cele mai frecvente cancere în lume şi reprezintă 7,4% din totalul cancerelor la bărbaţi şi 3,2% din totalul cancerelor la femei. Carcinomul hepatic este mai fecvent întâlnit la sexul masculin, raportul bărbaţi/femei situându-se între 4 şi 6:1.

CHC reprezintă 80% din tumorile maligne primare ale ficatului. Incidenţa este în creştere în America de Nord, iar anumite zone din Asia şi Africa pot fi etichetate ca “endemice” – 30 de cazuri/100 000. Incidenţa cea mai scăzută este în Europa de Nord, Australia, Noua Zeelandă, Nordul Caucaziei şi America Latină.

Între 60-90% dintre CHC apar la pacienţi cu ciroză, în special în ciroza cu regenerare macronodulară. Pentru majoritatea pacienţilor prog-nosticul este nefavorabil, CHC fiind una dintre tumorile cele mai rezistente la tratament. În încercarea de a ameliora prognosticul dispunem în prezent de multiple modalităţi terapeutice, fără a exista o standardizare a acestora: rezecţia, transplantul hepatic, metodele de distrucţie in situ (injectarea percutanată de etanol, criochirurgia, radio-frecvenţa, microundele, laserul), embolizarea transarterială, chimioembolizarea transarterială, chimioterapia transarterială, chimioterapia sistemică, imunochimioterapia, diverse metode radioterapeutice. La acelaşi pacient se pot asocia atât diverse metode chirurgicale, cât şi metode chirurgicale cu procedee non-chirurgicale.

Majoritatea pacienţilor se prezintă în stadii avansate ale tumorii ce contraindică tratamentul curativ (rezecţie sau transplant), aceşti pacienţi beneficiind doar de metode de tratament paliativ sau simptomatic. O soluţie de viitor pentru diag-nosticarea precoce a hepatocarcinomului ar fi o monitorizare atentă a pacienţilor cunoscuţi cu ciroză sau cu infecţie cu virusurile hepatitice B şi C.

În prezent există mai multe mijloace de profilaxie a CHC, ca de exemplu vaccinul împotriva hepatitei B, ce se recomandă a fi utilizat în zonele endemice şi la populaţiile cu risc, precum şi interferonul alfa, folosit pentru acţiunea împotriva virusurilor hepatitice B şi C, dar şi pentru capacitatea de a inhiba creşterea liniilor celulare tumorale derivate din hepatocarcinomul uman.

Tumorile hepatice primitive şi în special carcinomul hepatocelular nu au până în prezent un tratament standard, fiind cunoscute în oncologie ca tumori rezistente la tratament. În prezent se consideră că tratamentul carcinomului hepatocelular este unul complex, multimodal.

O clasificare cuprinzătoare a tuturor metodelor de abordare terapeutică a acestei drame a parenchimului hepatic este prezentată în tabel, care acoperă atît gestul terapeutic curativ, cât şi pe cel adresat simptomelor generate de prezenţa proliferării neoplazice maligne la nivelul parenchimului hepatic (Tabelul 1).

Rezecţia hepatică

Scopul rezecţiei chirurgicale este de a înlătura întreg teritoriul portal al segmentului/segmentelor neoplazice cu o limită de rezecţie în ţesut sănătos de 1 cm, prezervând în acelaşi timp maximum de parenchim hepatic în vederea evitării dezvoltării insuficienţei hepatice.

Indicaţiile rezecţiei hepatice depind de starea ficatului pe care s-a grefat hepatocarcinomul. Astfel, la pacienţii fără ciroză, rezecţiile hepatice sunt indicate pentru tumori de orice dimensiune, fără metastaze macrovasculare sau extrahepatice, în condiţiile în care sunt fezabile tehnic. În cazul pacienţilor cirotici, indicaţiile de rezecţie sunt rezervate numai pentru pacienţii cu ciroză blândă (Child A), fără semne de hipertensiune portală şi cu valori ale bilirubinei de sub 1 mg/dl.

Contraindicaţiile rezecţiei chirurgicale sunt reprezentate de extensia extrahepatică a tumorii, rezerva hepatică funcţională insuficientă, multicentricitatea tumorală, localizarea tumorii în regiuni hepatice inabordabile chirurgical şi interesarea venei porte, precum şi de existenţa unor afecţiuni comorbide.

Rata de rezecabilitate în CHC variază între 10% în ţările vestice şi 28% în ţările din est, unde depistarea cancerului hepatic este mai precoce datorită utilizării programelor de screening. Cu toate acestea, rezecabilitatea tumorii hepatice la pacientul cirotic este limitată de rezerva funcţională redusă a ficatului cirotic şi de riscurile de hemoragie intraoperatorie şi insuficienţă hepatică post-operatorie.

Înaintea oricărei intervenţii chirurgicale pacientul trebuie evaluat amănunţit atât din punct de vedere al rezervei funcţionale hepatice, cât şi din punctul de vedere al extensiei tumorale. Funcţia hepatică se poate evalua prin scorul Child-Pugh, testul retenţiei verdelui de indocianină la 15 minute, măsurarea gradientului presional la nivelul venei porte, ce trebuie să fie sub 10 mmHg. Extensia tumorală este evaluată prin folosirea ecografiei standard sau cu substanţă de contrast, a tomografiei abdominale, a examenului RMN, precum şi prin efectuarea volumetriei hepatice.

Cantitatea de parenchim hepatic ce este recomandată a fi rezecată este dependentă de calitatea şi volumul ţesutului hepatic restant în urma hepatectomiei. Astfel, pentru pacienţii cu tumori hepatice apărute pe ficat non-cirotic, cantitatea de parenchim hepatic restant trebuie să fie minim 25%-30%, iar pentru ficatul cirotic pacientul trebuie să rămână cu minim 40% din parenchimul hepatic.

Rezecţiile hepatice pot fi împărţite în două mari tipuri în funcţie de planul de diviziune al parenchimului hepatic:

• rezecţii anatomice (reglate)

• rezecţii atipice (nonanatomice)

Rezecţiile Anatomice (Reglate)

În acest tip de rezecţii teritoriul hepatic îndepărtat corespunde împărţirii anatomice a ficatului în lobi, sectoare şi segmente descrise de Couinaud. Traseul inciziei în parenchimul hepatic urmează planul uneia dintre scizurile hepatice: dreaptă, stângă sau medie (cu excepţia segmentului I) sau, în cazul rezecţiilor transversale, al unuia din planurile scizurale şi a planului transvers. Rezecţiile reglate sunt preferate ori de câte ori este posibilă realizarea lor.

Avantajele efectuării unor astfel de exereze sunt: avantaje „estetice”, pierderea minimă de sânge intraoperator şi evitarea necrozei parenchimului hepatic adiacent consecutiv ligaturii inadecvate a pediculilor vasculari.

Principalul dezavantaj al hepatectomiilor reglate majore (hepatectomia dreaptă, hepatectomia stângă) şi extinse (hepatectomia dreaptă extinsă, hepatectomia stângă extinsă) îl constituie sacrificarea unui volum mare de parenchim.

Ecografia intraoperatorie s-a dovedit a fi utilă în rezecţiile anatomice, în special în identificarea pediculilor vasculobiliari ai teritoriului ce urmează să fie îndepărtat.

Rezecţii Nonanatomice (Atipice)

Planul de rezecţie urmăreşte excluderea leziunii, nu anatomia hepatică. Partea de ficat rezecată nu corespunde segmentaţiei descrise de Couinaud, iar planul de rezecţie intersectează planul scizurilor hepatice şi nu urmează, în general, o linie regulată.

Hepatectomia atipică trebuie să respecte condiţia radicalităţii oncologice şi să fie fezabilă din punct de vedere tehnic, adică să conserve pediculii bilio-vasculari tributari parenchimului restant.

Avantajele rezecţiei atipice sunt următoarele: sacrifică puţin paren-chim hepatic, este mai uşor de efectuat din punct de vedere tehnic, expune la mai puţine complicaţii postoperatorii şi lasă pe loc un volum de parenchim hepatic mai mare, iar timpul de execuţie este mai mic (Figura 1). Rezecţia atipică este cea mai bună soluţie pentru pacienţii cu CHC grefat pe ficat cirotic.

Principalul neajuns al rezecţiilor atipice este interceptarea inadecvată a elementelor bilio-vasculare ale ficatului restant.

Particularităţi

Rezecţia minim invazivă (laparoscopică şi robotică)

Acest tip de chirurgie trebuie să respecte întru totul canoanele chirurgiei hepatice clasice. Prezenţa unei echipe experimentate atât în chirurgia hepatică de anvergură, cât şi în tehnicile avansate de chirur-gie laparoscopică/robotică, pre-cum şi o dotare tehnică cu instrumentar adecvat sunt absolut necesare.

Beneficiile actuale par a fi cele ale chirurgiei minim invazive, respectiv scăderea complicaţiilor legate de plagă, mobilizare precoce şi un rezultat cosmetic mult mai bun. Indicaţiile rezecţiilor minim invazive sunt reprezentate de hepatocarcinoamele de mici dimensiuni. Abordul minim invaziv nu trebuie să modifice indicaţiile rezecţiilor hepatice.

Progresele în chirurgia hepatică şi lupta continuă pentru o chirurgie hepatică cu sângerare cât mai redusă, noutăţile tehnologice utilizate tocmai în acest scop în chirurgia deschisă, îmbunătăţirea instrumentelor şi a echipamentului video, precum şi dezvoltarea abilităţilor chirurgicale specifice în chirurgia minim invazivă au condus la abordarea tot mai variată şi extinsă a tehnicilor de rezecţie hepatică pe cale minim invazivă.

Segmentele abordabile minim invaziv sunt cele anterioare şi laterale (segmentele II, VI, Couinaud). Segmentele posterioare şi superioare (I, VII, VIII) sunt de evitat laparoscopic sau robotic datorită expunerii dificile şi apropierii de vena cavă şi de venele hepatice.

De asemenea, leziunile nu trebuie să aibă dimensiuni foarte mari, deoarece în acest caz sunt dificil de mobilizat, iar vascularizaţia bogată a unor tumori predispune la un risc crescut de sângerare. Beneficiile chirurgiei robotice sunt reprezentate de o mai bună vizualizare a structurilor, precum şi de o mai bună mobilitate în câmpul operator, cu rezultate postoperatorii cel puţin egale cu cele obişnuite în urma utilizării laparoscopiei.

Rezecţia hepatică seriată (în doi timpi)

Această intervenţie este considerată o metodă ce poate creşte numărul pacienţilor ce pot beneficia de rezecţie hepatică cu un risc chirurgical acceptabil. Metoda permite hepatectomii drepte sau stângi extinse, efectuate după ligatura portală. Trebuie menţionat că această metodă nu are aplicabilitate în cazul invaziei sau a trombozei portale.

Ligatura ramului portal nu este recomandată în următoarele situaţii:

• 
Tumori hepatice asociate cu ciroză severă

• 
Metastaze intrahepatice ale carcinomului hepatocelular, implicând mai mult de trei segmente.

Procedeul este contraindicat la pacienţii cu ciroză avansată (Child B sau C), această ipoteză fiind susţinută de faptul că ficatul cirotic are capacitate de regenerare scăzută.

Volumul ficatului restant, calculat înainte de ocluzia ramului portal, va creşte de la 19-36% până la 31-59% ca rezultat al procesului de hipertrofie şi hiperplazie. Un inconvenient al acestei tehnici este riscul de creştere a tumorilor nedetectate în lobul contralateral. Un alt inconvenient este eşecul acestei metode în unele cazuri, explicat prin existenţa unor ramuri colaterale portale, situaţie ce impune ligatura trunchiului.

Rezecţia iterativă

Pentru pacienţii diagnosticaţi cu recidivă tumorală, rezecţiile hepatice iterative oferă cea mai bună şansă terapeutică. Rezecţiile hepatice iterative sunt posibile datorită capacităţii de regenerare a ficatului. După prima rezecţie supravieţuirea la 5 ani pentru CHC este 53,2% şi după a doua rezecţie este 19,6%. Recidivele CHC au un vârf de incidenţă la 1-2 ani postoperator, fiind rare la 5 ani de la intervenţie.

Explorarea preoperatorie a funcţiei hepatice este foarte importantă. Funcţia hepatică normală este indispensabilă în rezecţiile iterative. În pofida dificultăţilor întâmpinate, morbiditatea şi mortalitatea postoperatorii în rezecţiile iterative sunt comparabile cu cele ale rezecţiilor hepatice în general, chiar la pacienţii cirotici.

Transplantul hepatic

Primele rezultate terapeutice ale transplantului hepatic în CHC au fost nesatisfăcătoare, cu o rată de supravieţuire la 5 ani de sub 50%, îndeosebi datorită recurenţelor tumorale, fapt datorat selecţiei necorespunzătoare a pacienţilor propuşi pentru transplantul hepatic.

Indicaţii

Actual a fost stabilit, conform criteriilor Milano, că pacienţii cu tumori solitare cu dimensiuni ≤ 5cm sau cu maxim 3 noduli tumorali, fiecare cu dimensiuni ≤ 3 cm, în absenţa invaziei vasculare definită imagistic, asociază o rată a recurenţei aproape nulă, în timp ce prognosticul post-transplant se apropie de cel al bolii hepatice subiacente în absenţa hepatocarcinomului. În cazul respectării criteriilor Milano, rata de supravieţuire la 5 ani este de peste 60-70%. Pe măsura îndepărtării de criteriile Milano creşte proporţional rata de recidivă, concomitent cu scăderea ratelor de supravieţuire; cu cât este mai mare distanţa, cu atât creşte preţul ce trebuie plătit.

Contraindicaţiile transplantului hepatic sunt reprezentate de prezenţa extensiei extrahepatice a tumorii şi asocierea unor factori comorbizi. Contraindicaţie relativă prezintă tumorile cu invazie vasculară sau tumorile slab-diferenţiate.

Interesarea hepatică mai extinsă trebuie considerată contraindicaţie pentru transplant. În general se consideră că dimensiunea tumorală peste 5 cm constituie contraindicaţie pentru transplantul hepatic sau pentru alte terapii ablative locale, precum injectarea percutanată de etanol.

Pacienţii cu hepatocarcinom aflaţi pe lista de aşteptare pot beneficia de “bridging therapy” ce include chimioembolizarea sau distrucţia tumorală cu radiofrecvenţă, sau chiar combinaţii ale acestora. De asemenea, în cazul unor tumori ce depăşesc 5 cm, metodele de chemoembolizare şi termoablaţie pot produce un „down staging” tumoral ce permite efectuarea unui transplant hepatic la un pacient ce întruneşte criteriile Milano. Unii autori folosesc transplantul ca terapie de salvare la pacienţii cu CHC rezecat în antecedente şi recidivat (recidivă limitată strict la ficat, fără metastaze în alte organe).

Din motive etice transplantul hepatic cu ficat de la donator cadavru este practic recomandabil numai pacienţilor aflaţi pe lista de aşteptare care întrunesc criteriile Milano (Figura 2).

Pentru pacienţii care nu întrunesc criteriile Milano sunt disponibile alte soluţii de transplantare:

– transplant de la donatori cadavru marginali

– transplantul cu segmente de ficat de la donatori în viaţă

– transplantul “domino”.

Implementarea în SUA a unui nou sistem de calculare a scorului pentru transplantul hepatic, prin utilizarea criteriilor MELD (Model for End-Stage Liver Disease), stabileşte prioritatea pacienţilor cu CHC şi ciroză compensată care pot beneficia de transplant hepatic de la cadavru. Utilizarea acestui sistem permite creşterea numărului de pacienţi care pot să beneficieze de transplant hepatic ortotopic.

Mortalitatea posttransplant este similară celei înregistrate în cazul transplantului hepatic pentru ciroză neînsoţită de CHC.

Recidiva tumorală post-transplant se dezvoltă cel mai frecvent în intervalul de 2 ani după intervenţia chirurgicală. Ea apare mai frecvent la pacienţii cu tumori de mari dimensiuni sau cu tumori cu comportament biologic mai agresiv, probabil ca urmare a implantării celulelor hepatice canceroase circulante în ţesutul hepatic transplantat. Recidivele CHC pot apărea atât în ficatul transplantat, cât şi pulmonar/osos, în peste 80% din pacienţii categoriei cu CHC de mari dimensiuni nerezecabile, şi doar în sub 5% dintre pacienţii ce întrunesc criteriile Milano.

Reinfecţia virală este o altă complicaţie importantă ce apare la majoritatea pacienţilor transplantaţi, motiv pentru care pacienţii beneficiază de tratament antiviral postoperator (imunoglobuline, interferon).

Supravieţuirea la 3 ani este similară celei înregistrate la bolnavii cirotici fără CHC. Supravieţuirea la 5 ani posttransplant înregistrată la pacienţii întrunind criteriile Milano a fost cuprinsă între 60 şi 80%, superioară celei obţinute prin rezecţie hepatică (35-51%).

Notă:

Articolul a fost realizat cu sprijinul Fondului Social European prin Programul Operational Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013 prin proiectul “Biotehnologii celulare şi moleculare cu aplicaţii în medicină” FSE POSDRU/89/1.5/S/60746.

Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica,  luna Mai 2011

About Author

Prof.Dr. Irinel Popescu

Comments are closed.