Adriana Condorăţeanu, Andrei Cernomaz,
Raluca Bercea, Gianina Rusu, Traian Mihăescu
Disciplina de Pneumologie UMF Iaşi
Tusea convulsivă este o afecţiune acută, infecţioasă, a tractului respirator , având drept caracteristică semiologică accesul paroxistic de tuse.
Agentul etiologic, Bordetella pertussis a fost izolat în cultură, pentru prima oară, de Jules Bordet şi Octav Gengou, în 1906.
La om, tusea convulsivă a mai fost asociată, ca forma de manifestare clinică, şi infecţiei cu Bordetella parapertussis. În fapt, genul Bordetella cuprinde, în prezent, şapte specii – B. pertussis, B. parapertussis, B.bronchiseptica, B.avium, B.hinzii, B.holmensii și B. trematum –, majoritatea speciilor fiind patogene pentru om în anumite situaţii particulare (de tipul deficitelor imune).
Anterior disponibilităţii largi a vaccinului specific, tusea convulsivă este o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate în rândul copiilor. Raportările cazurilor de tuse convulsivă au scăzut cu 99% după introducerea vaccinului pertussis combinat cu diftero-tetanic, în anii 1940(1). În ciuda programelor de imunizare în masă prin administrarea vaccinurilor anti-pertussis, în copilărie, se observă faptul că imunitatea scade în timp şi adulţii redevin susceptibili la boală. (2)
Personalul sanitar constituie o problemă aparte, asociind un risc crescut de a contacta boala şi de‑a o transmite pacienţilor suscep-tibili; în prezent există un vaccin booster/rapel, eficient şi sigur, pentru adolescenţi şi adulţi, care ar putea fi recomandat de rutină acestei categorii populaţionale.
Situaţia internatională
La nivel global, se estimează o incidenţă de 50 milioane de cazuri anual (90% din ele în ţările dezvoltate)(3), valoarea raportată fiind însă considerată inferioară celei reale.(4,5,6)
În SUA, incidenţa a crescut începând cu anii 1980, realizând vârfuri cu o periodicitate de doi-
-cinci ani; cele mai multe cazuri sunt raportate ca survenind în perioada iunie-septembrie. În intervalul 1980-2005, incidenţa raportată în SUA s-a mărit pentru toate grupele de vârstă; deşi cea mai mare creştere a fost raportată la adolescenţi şi adulţi, incidenţa anuală raportată rămâne mai mare la copiii de sub un an, cu o valoare de 55,2 cazuri la 100 000.(2)
Mortalitate si morbiditate:
Copiii prematuri şi pacienţii cu afecţiuni cardiace, pulmonare, neurologice, asociază un risc mai mare de complicaţii datorate infecţiei pertussis: pneumonii, insuficienţa respiratorie, convulsii, encefalopatie şi deces.(7,8,9,10) Relativ frecvent survin complicaţii de tipul: otită medie, pneumonie de aspiraţie, hemoragie subconjunctivală şi sclerală, peteșii faciale, epistaxis, hemoragii la nivelul SNC, sincopă, complicaţii neurologice (datorate, în principal, hipoxiei înregistrate în timpul acceselor paroxistice de tuse şi apnee), emfizem subcutanat, pneumotorax, hernii ombilicale/inghinale, prolaps rectal, incontinenţă urinară, fracturi costale, deficit ponderal (din cauza vărsăturilor).
Agent etiologic
Bordetella pertussis, agentul etiologic al tusei convulsive, este un cocobacil gram negativ, aerob, cu tropism pentru epiteliul respirator. Această proprietate este explicată prin producţia unor proteine cu rol de adeziune, precum hemaglutinina filamentoasă (HF) şi pertactina, ce facilitează legarea de celulele epiteliale respiratorii. Microorganismul are capacitatea sintezei unor factori cu rol patogenetic de tipul toxinei pertussis – considerată cel mai important factor de virulenţă pentru boala la om, o toxină cu structura clasică tip A/B, ce influenţează calea adenilat-ciclazei, prin legare de proteinele G, determinând creşterea concentraţiei AMPc şi scăderea activităţii macrofagelor, precum şi creşterea cantităţii secreţiilor respiratorii. O altă toxină este citotoxina traheală, ce distruge celulele epiteliului respirator.
Epidemiologie
Este o afecţiune endemică, ce apare pe întreaga durată a anului, cu cicluri epidemice la fiecare trei-patru ani. (11) Incidenţa raportată în SUA a fost constant crescătoare în ultimele două decade, chiar dacă rata vaccinării copiilor este tot mai mare şi eficienţa vaccinului înaltă. (3,4,5) Această mărire poate fi explicată prin accesul la tehnici de diagnostic optimizate, dar şi datorită faptului că imunitatea post-vaccinală scade în timp, efectul protectiv durând 10-15 ani post-administr-are.(4,12,13,14)
Micşorarea pra-gului imunitar şi apariţia de manifestări atipice la cei vaccinaţi, fac necesare reevaluarea personalului medical, îmbunătăţirea supravegherii epidemiologice şi noi strategii vaccinale.
Trecerea prin boală conferă o imunitate cu durată de şapte până la 20 de ani, în timp ce imunitatea post-
-vaccinală durează aproximativ patru până la 12 ani la copiii vaccinaţi.(15) Protecţia împotriva bolii descreşte după trei-cinci ani post-
-vac-cinal şi dispare după 12 ani. Nici trecerea prin boală, nici vaccinarea nu ofera imunitate completă pe toată durata vieţii.(15)
Indiferent de intervalul scurs de la imunizare, un subiect ce se reinfectează cu B. pertussis după scăderea memoriei imunologice, va prezenta manifestări clinice atipice, ceea ce determină o subdiagnosticare a afecţiunii şi, implicit, o creştere a transmiterii către persoanele susceptibile.(4,5,13) Tusea convulsivă atipică, de obicei fără stridor inspirator şi cu o durată redusă a simptomatologiei, este mai frecventă în rândul adolescenţilor şi adulţilor decât tusea convulsivă clasică.(13) Au fost descrise situaţii în care copiii imunizaţi, pozitivi la PCR, pot fi chiar asimptomatici.(5,15,16)
Transmitere
B. pertussis este agentul etiologic al tusei convulsive la om, cu transmitere directă, fie prin picături mari, aerosolizate prin tuse, strănut, vorbit, de către persoanele infectate, în spaţii închise; picăturile circulă pe distanţe mici, sub un metru, şi se depozitează pe suprafaţa mucoasei respiratorii a subiecţilor susceptibili; fie prin contact direct cu secreţiile orale, nazale sau respiratorii ale sursei infectante. B. pertussis este intens contagios, 80% din contacţii susceptibili devenind infectaţi după expunere. Membrii familiei sau anturajul apropiat reprezintă sursa de infecţie suspectată în 75% din cazuri.
Manifestări clinice
Majoritatea pacienţilor sunt afebrili şi examenul fizic este puţin contributiv la diagnostic; pe lângă semnele de infecţie de tract respirator, se pot întâlni hemoragii conjunctivale şi peteşii faciale, ca rezultat al efortului de tuse.(11)
Clasic, au fost descrise trei faze clinice:
1) Perioada de incubare, care durează între cinci şi 21 de zile, timp în care pacientul este înalt contagios şi care este caracterizată prin simptome nespecifice sugestive pentru infecţie de tract respirator, incluzând: congestie nazală, rinoree, strănut, variabil însoţite de subfebrilitate, lăcrimare, hipersecreţie conjunctivală.
2)Următoarea etapă este caracterizată prin chinte de tuse – fază convulsivă sau catarală –, pacientul prezentând paroxisme de tuse intense, ce pot dura până la câteva minute. La copiii sub un an, paroxismele sunt însoţite de zgomote specifice la inhalarea aerului prin căile aeriene, parţial închise. Copiii sub şase luni nu prezintă manifestările caracteristice, dar pot dezvolta episoade de apnee, vărsături post-tusive şi congestie facială. Această etapă poate dura săptămâni sau luni.
3)Ulterior, pacientul intră în etapa de convalescenţă, cu durată de până la câteva luni, în care simptomatologia diminuă gradual – intensitatea şi severitatea acceselor scad progresiv.(17)
Tusea convulsivă a mai fost denumită şi tusea celor 100 de zile, din cauza duratei sale îndelungate.
La adult, evoluţia poate respecta cele trei faze ale bolii, dar majoritatea cazurilor prezintă doar tuse cu durată lungă. Fumatul sau astmul bronșic contribuie la prelungirea perioadei paroxistice; boala este mai puţin severă la pacienţii vaccinaţi.(18)
Fiziopatologie
Omul este singurul rezervor de B. pertussis.(11) Sunt doi factori de patogenitate importanţi în colonizare: FHA – fitohemaglutinina filamentoasă, respectiv PTx – toxina pertussis. FHA este o proteină cu Gm de 220 kDa, ce formează structuri filamentoase pe suprafaţa celulară. FHA leagă reziduurile de galactoză pe glicoproteinele sulfatate, ce se află în mod obişnuit pe suprafaţa celulelor ciliate. Mutaţiile FHA reduc capacitatea microorganismului de a coloniza, iar anticorpii anti-FHA protejează împotriva infecţiei. Gena structurală a FHA a fost izolată şi transferată la E. coli, oferind posibilitatea producerii pentru utilizare ca şi componentă vaccinală.
PTx este, de asemenea, implicată în aderenţa la epiteliul traheal. PTx este o proteină de 105 kDa, alcătuită din şase subunităţi: S1, S2, S3, (2)S4, S5. Unele componente (S2, S3) funcţionează ca adezine; S2 şi S3 se leagă de diferiţi receptori pe celulele gazdă: S2 se leagă de un glicolipid numit lactozilceramid, ce se găseşte, în principal, pe celulele ciliate epiteliale; S3 se leagă de o glicoproteină de pe suprafaţa macrofagelor.
Anticorpii anti-PTx previn colonizarea celulelor ciliate şi conferă protecţie împotriva infecţiei, ceea ce sugerează faptul că toxina pertussis constituie în mod decisiv un factor de virulenţă important pentru faza iniţială de colonizare.
Deoarece S3 se poate lega de suprafaţa macrofagelor şi FHA se ataşează integrinelor CR3 tot pe suprafaţa macrofagelor (receptor pentru complement C3b), a fost speculată ipoteza că bacteria se poate lega preferenţial la macrofage, cu scopul de a-şi facilita propria înglobare. Rolul patogenic al unui astfel de proces de fagocitoză autoiniţiată nu este clar. Bacteria angajată pe o astfel de rută poate evita explozia oxidativă ce însoţeşte, în mod normal, înglobarea bacteriei opsonizate de anticorpi sau C3b.
Odată intrată în celulă, bacteria poate compromite activităţile bactericide ale fagocitelor.
Bordetella pertussis poate utiliza acest mecanism pentru a intra şi a persista în interiorul macrofagelor. Astfel s-ar putea explica de ce imunitatea contra B. pertussis se corelează mai degrabă cu prezenţa celulelor citotoxice specifice decât cu prezenţa anticorpilor specifici.
Diagnostic diferenţial
• infecţii respiratorii adenovirale: se însoţesc de febră, disfagie, conjunctivită;
• de obicei, pneumonia determinată de Mycoplasma pneumoniae prezintă simptomatologie siste-mi-că mai pronunţată, febră şi cefalee, auscultaţie pulmonară patologică;
• pneumonia determinată de germeni aparţinând genului Chlamydia are: tuse sacadată, secreţii purulente, tahipnee, raluri bronşice, wheezing.
• infecţii cu virus respirator sinciţial – semne de infecţie respiratorie joasă (raluri, wheezing). Diferenţierea clară între aceste entităţi este posibilă doar în condiţiile în care există acces la tehnicile serologice specifice.
Diagnostic de laborator
Diagnosticul cert de tuse convulsivă nu poate fi formulat doar pe baze clinice, fiind necesare tehnici de laborator pentru identificarea B. pertussis: cultura şi/sau determinări serologice. Recoltarea incorectă, transportul tardiv al probei, contaminarea mediilor de laborator, vârsta pacientului, stadiul bolii, administrarea anterioară de antibiotice, statusul immunologic, toate pot avea impact asupra sensibilităţii şi specificităţii testelor. Accesul limitat la metodele de laborator contribuie la sub-diagnosticarea/neconfirmarea infecţiei cu B. pertussis.(4,11)
Izolarea prin cultură a B. pertussis este metoda gold-standard de confirmare a cazului.
Testele de laborator pot confirma infecţia prin două modalităţi: culturi pozitive pentru B. pertussis din secreţiile nasofaringiene sau decelarea ADN-ului specific lui
B. pertussis prin polymerase chain reaction (PCR).(4,12,19)
Confirmarea infecţiei este tardivă şi dificilă. Clinicianul trebuie să formuleze un diagnostic prezumtiv pe baza simptomatologiei – accese de tuse paroxistică, cu sau fără stridor, eritem, congestie, istoric de vaccinare incompletă.
Definiţia de caz cuprinde orice episod de tuse cu durată de cel puţin 14 zile, la un pacient care are cel puţin una din caracteristicile infecţiei cu B. pertussis (tuse paroxistică, stridor inspirator, vărsături post-tusive).
Un caz confirmat presupune una din următoarele: orice caz ce prezintă tuse la care se izolează în cultură B. pertussis şi orice caz care întruneşte definiţia de caz şi care este confirmat prin PCR (polimerase chain reaction) sau a avut contact epidemiologic cu un caz confirmat de laborator.
B. pertussis se izolează din aspiratul nasofaringian. Există factori care scad sensibiliatea culturii, ca recoltarea tardivă după debutul bolii sau administrarea anterioară de antibiotic. Serologia prin PCR este un test rapid şi sensibil, dar nu există protocoale standardizate pentru această tehnică, astfel că întâlnim variaţii mari între laboratoare.
Specificitatea testului PCR este ridicată, dar pot apărea şi rezultate fals pozitive, din varii motive, de exemplu, contaminarea cu ADN, sau utilizarea de primeri comuni cu alte specii de Bordetella.(3,14) La pacienţii cu peste două săptămâni de la debut, diagnosticul poate fi confirmat serologic, prin detectarea anticorpilor anti-pertussis, dar această metodă, nefiind un test de rutină, poate ridica probleme de interpretare.
B. pertussis creşte în mod obişnuit după trei-patru zile; în lipsa creşterii, culturile nu pot fi considerate negative decât după cel puţin zece zile. Culturile pot fi negative la pacienţii anterior imunizaţi, la cei care au primit recent antibioterapie sau la cei la care tusea durează de mai mult de trei săptămâni. O cultură negativă nu exclude diagnosticul de pertussis.(3)
PCR şi detectarea antigenelor bacteriene în sânge încep să fie folosite din ce în ce mai des; avantajele acestor metode ar putea fi sensibilitatea şi rapiditatea obţinerii rezultatelor, precum şi posibilitatea utilizării lor ulterior, pentru monitorizarea rezultatelor terapiei, mai ales că testele nu se bazează pe izolarea de microorganisme viabile. Folosirea lor e limitată de costul ridicat şi lipsa unor protocoale standardizate. Leucocitoza cu limfocitoză, survenită tardiv, în cursul fazei catarale şi a celei paroxistice, reprezintă un semn nespecific, dar strâns corelat cu severitatea afecţiunii. Un număr normal de leucocite la pacientul suspect de pertussis exclude diagnosticul de tuse convulsivă.
Explorări imagistice
Radiografia toracică asociază un aport informaţional insuficient pentru diagnostic, fiind un test nespecific, dar util pentru identificarea complicaţiilor mai sus-menţionate. Radiografia toracică poate decela infiltrate perihilare, edem, atelectazie, sindrom de umplere alveolară (care indică suprainfecţie bacteriană sau pneumonie cu pertussis, complicaţie rar întâlnită în practică). Ca urmare a efortului de tuse, pot apărea, ocazional, pneumotoraxul, pneumomediastinul sau emfizemul subcutanat.
Tratament
Baza terapiei în cazul infecţiei cu pertussis este suportivă, vizând limitarea numărului acceselor de paroxisme şi scăderea severităţii tusei, dar şi scăderea transmisibilităţii. Deşi iniţierea antibioterapiei în timpul fazei paroxistice nu influenţează severitatea şi durata afecţiunii, poate grăbi eradicarea B. pertussis din tractul respirator şi poate preveni răspândirea acestuia.(20) Agenţii antimicrobieni administraţi în cursul fazei catarale pot ameliora evoluţia.
Antibioticele de primă linie în tratamentul (şi profilaxia) tusei convulsive la copiii peste şase luni sunt macrolidele; la vârste sub şase luni este indicată folosirea azitromicinei, cunoscut fiind riscul creşterii incidenţei stenozei hipertrofice de pilor, asociat administrării eritromicinei, la această categorie de vârsta.(1,21) Doza recomandată de azitromicină la copiii sub o lună este de 10 mg/kgc, timp de cinci zile; peste o lună se recomandă o doză de 10 mg/kgc, unică, urmată de 5 mg/kgc, timp de cinci zile.(20)
Recomandările actuale ale Societăţii Americane de Boli Infecţioase includ administrarea de eritromicină tuturor contacţilor apropiaţi familiei, personalului sanitar, pentru limitarea transmiterii secundare, o cură de 14 zile, 2g în 4 prize/zi, la adult şi 40 mg/kgc, la copil.(20)
Imunoglobulina specifică anti-pertussis reprezintă o posibilitate terapeutică nouă ce poate avea un impact în ceea ce priveşte scăderea paroxismelor, dar care se află, în prezent, în fază experimentală.
Impactul infecţiei cu B. pertussis la nivelul sistemului sanitar:
Considerată ca boală a copilăriei, tusea convulsivă nu este, în general, recunoscută la adult în primele zile/ /săptămâni de evoluţie, ceea ce creşte riscul de transmitere la contacţi (atât în societate cât şi în instituţiile medicale). Asocierea scăderii imunitaţii post-vaccinale, mai ales la per-sonalul medical, cu expunerea frec-ventă în secţiile de pediatrie, poate genera epidemii cu morbiditate şi la costuri ridicate. La personalul sanitar expus infecţiei cu pertussis şi la contacţii direcţi este recomandată antibioprofilaxia cu macrolide sau trimetoprim-sulfametoxazol.
Vaccinarea
Tusea convulsivă face parte din categoria bolilor cu declarare obligatorie. Imunizarea activă creşte rezistenţa la infecţie. Vaccinul constă în microorganisme atenuate sau componente celulare care acţionează ca antigene, determinând stimularea producţiei de anticorpi specifici, cu titru protector. Opţiunile vaccinale actuale includ: vaccinarea adolescenţilor şi adul-ţi-lor,(3,22,23,24) vaccinarea mamelor în timpul sarcinii pentru a furniza protecţie pasivă copiilor,(3,25) precum şi vaccinarea nou-născuţilor cu vaccin acelular.(26,27)
Vaccinul actual pentru copiii mici este o combinaţie de antigene diftero-tetano-pertussis acelular (DTPa). Este recomandată imunizarea universală cu acest vaccin a tuturor copiilor sub şapte ani, în serii de cinci doze (două, patru, şase luni, cu rapel la 15,18 luni), apoi la patru şi şase ani. Componenta pertussis a acestui vaccin include toxina pertussis inactivată (toxoid) şi încă un derivat imunogen al B. pertussis, ca, de exemplu, hemaglutinina filamentoasă, pertactina sau fimbrii de tip 2 şi 3.
Cele mai comune efecte adverse asociate vaccinării DTPa sunt febra şi reacţiile locale: edem, eritem; foarte rar pot apărea reacţii alergice, episoade hipoto-nice/ /hipo-res-ponsive, plâns îndelungat. Frecvenţa reacţiilor adverse a scăzut odată cu introducerea vaccinului acelular, mai puţin reactogen decât cel cu perete celular, folosit anterior. Rapelul acelular specific pentru adolescenţi şi adulţi (Tdap) include diftero-tetanic şi componenta pertussis în cantitate mai mică decât DTPa.(3,1,28) Titrul anticorpilor descreşte la trei-cinci ani după vaccinare şi dispare după 12 ani de la vaccinare. Imunizarea nu previne boala, dar uşurează trecerea prin boală, scăzând durata şi severitatea acesteia. Adolescenţii şi adulţii au fost identificaţi ca sursa principală de B. pertussis pentru copiii mici, iar studii recente arată că părinţii sunt cel mai frecvent sursa de infecţie pentru copiii lor.
A fost propusă vaccinarea maternală în timpul sarcinii cu Tdap, deoarece ar putea furniza protecţie nou-născutului, care are cel mai mare risc de boală severă şi complicaţii. În decembrie 2002, Academia Americană de Pediatrie recomandă vaccinare universală a adolescenţilor de 11-12 ani, pentru a creşte protecţia anti-pertussis.
Concluzie:
Deşi, în prezent, binecunoscută, tusea convulsivă continuă să afecteze milioane de oameni. Privită clasic ca o “boală a copilăriei”, astăzi reprezintă o afecţiune serioasă atât a copilului, a adolescentului şi a adultului, care constituie şi rezervorul de infecţie. Prezentarea clinică a tusei convulsive s-a schimbat în mare parte din cauza introducerii vaccinării, fiind astfel subdiagnosticată. Devin astfel necesare atât standardizarea tehnicilor de laborator, implementarea unor noi strategii vaccinale, cât şi profilaxia cu macrolide, pentru un control optimizat al bolii.
PROBLEME DESCHISE:
Vaccinarea personalului medical este oare necesară pentru toate secţiile? Sau este suficient doar cei din pediatrie?(dar după vârsta de 64 ani/după pensionare?) Durata protecţiei după o singură doză de Tdap este necunoscută. Este sau nu nevoie de rapel? Serologia este neinterpretabilă la mai puţin de trei ani după rapel Tdap (de aici nevoia identificării altor teste diagnostic). Profilaxia postexpunere la personalul medical care a primit Tdap este sau nu necesara?
Bibliografie
Edwards K, Freeman DM (2006) Adolescent and adult pertussis: disease burden and prevention. Curr Opin Pediatr 18:77–80
Wheeler JG, Simmons Al (2005) Pertussis update. Pediatr Infect Dis J 24: 829–830
Forsyth KD, von König CH, Tan T, Caro J, Plotkin S (2007) Prevention of pertussis: recommendations derived from the second Global Pertussis Initiative roundtable meeting. Vaccine (in press). DOI 10.1016/j.vaccine.2006.12.017
Cherry JD, Grimprel E, Guiso N, Heininger U, Mertsola J (2005) Defining pertussis epidemiology clinical, microbiologic and serologic perspectives. Pediatr Infect Dis J 24:S25–S34
Tan T, Trindade E, Skowronski D (2005) Epidemiology of pertussis. Pediatr Infect Dis J 24:S10–S18
Sutter RW, Cochi SL (1992) Pertussis hospitalizations an mortality in the United States, 1985–1988. Evaluation of the completeness of national reporting. JAMA 267:386–391
Greenberg DP, von Konig CH, Heininger U: Health burden of pertussis in infants and children. Pediatr Infect Dis J 2005, 24:S39-S43
Heininger U, Klich K, Stehr K, Cherry JD: Clinical Findings in Bordetella pertussis Infections: Results of a Prospective Multicenter Surveillance Study. Pediatrics 1997, 100:e10.
Stojanov S, Liese J, Belohradsky BH: Hospitalization and Complications in Children under 2 Years of Age with Bordetella pertussis Infection. Infection 2000, V28:106-110.
Heininger U, Kleemann WJ, Cherry JD; Sudden Infant Death Syndrom Study Group. A controlled study of the relationship between Bordetella pertussis infections and sudden unexpected deaths among German infants. Pediatrics 2004;114:e9-e15.
Mattoo S, Cherry JD (2005) Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin Microbiol Rev 18: 326–382
Riffelmann M, von König CH, Caro V, Guiso N (2005) Nucleic acid amplification tests for diagnosis of Bordetella infections.
J Clin Microbiol 43:4925–4929
Greenberg DP (2005) Pertussis in adolescents increasing incidence brings attention to the need for booster immunization of adolescents. Pediatr Infect Dis J 24:721–728
Wendelboe AM, Van Rie A (2006) Diagnosis of pertussis: a historical review and recent developments.
Expert Rev Mol Diagn 6:857–864
Wendelboe AM, Van Rie A, Salmaso S, Englund J (2005) Duration of immunity against pertussis after natural infection or vaccination. Pediatr Infect Dis J 24:S58–S61
Srugo I, Benilevi D, Madeb R, Shapiro S, Shohat T, Somekh E, Rimmar Y, Gershtein V, Gershtein R, Marva E, Lahat N (2000) Pertussis infection in fully vaccinated children in day-care centers, Israel. Emerg Infect Dis 6(5):526–529
Wirsing von Konig CH, Halperin S, Riffelmann M, Guiso N. Pertussis of adults and infants. Lancet Infect Dis 2002;2:744-50.
Preziosi MP, Halloran ME. Effects of pertussis vaccination on disease: vaccine efficacy in reducing clinical severity. Clin Infect Dis 2003;37:772-9.
Trollfors B, Lagergard T, Gunnarsson E, Taranger J. Determination of pertactin IgG antibodies for the diagnosis of pertussis. Clin Microbiol Infect 2003;9:585-9.
Committee on Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics (2006) Pertussis. In: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA (eds) Red book: report of the committee on infectious diseases, 27th edn. Elk Grove Village, IL, pp 498–520
Honein MA, Paulozzi LJ, Himelright IM, Lee B, Cragan JD, Patterson L, et al. Infantile hypertrophic pyloric stenosis after pertussis prophylaxis with erythromycin: a case review and cohort study. Lancet 1999;354:2101-5
Kretsinger K, Broder KR, Coretese MM, Joyce MP, Ortega-Sanchez I, Lee GM, Tiwari T, Cohn AC, Slade BA, Iskander JK, Mijalski CM, Brown KH, Murphy TV (2006) Preventing tetanus, diphtheria, and pertussis among adults: use of tetanus toxoid reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis vaccine morb mortal. Wkly Rep 55(RR17):1–33
Le T, Cherry JD, Chang SJ, Knoll MD, Lee ML, Barenkamp S, Bernstein D, Edelman R, Edwards KM, Greenberg D, Keitel W, Treanor J, Ward JI, APERT Study (2004) Immune responses and antibody decay after immunization of adolescents and adults with an acelluar pertussis vaccine: the APERT Study. J Infec Dis 190: 535–544
Ward JI, Cherry JD, Chang SJ, Partridge S, Lee H, Treanor J, Greenberg DP, Keitel W, Barenkamp S, Bernstein DI, Edelman R, Edwards K, APERT Study Group (2005) Efficacy of an acellular pertussis vaccine among adolescents and adults. N Engl J Med 353:1555–1563
Healy CM, Munoz FM, Rench MA, Halasa NB, Edwards KM, Baker CJ (2004) Prevalence of pertussis antibodies in maternal delivery cord and infant serum. J Infect Dis 190:335–340
Forsyth K, Tan T, von König CH, Caro JJ, Plotkin S (2005) Potential strategies to reduce the burden of pertussis.
Pediatr Infect Dis J 24: S69–S74
Elliott E, McIntyre P, Ridley G, Morris A, Massie J, McEniery J, et al. National study of infants hospitalized with pertussis in the acellular vaccine era. Pediatr Infect Dis J 2004;23:246-52.
