Hiperpirexia şi şocul termic în contextul încălzirii globale

0


Şocul termic este o afecţiune gravă, cu potenţial letal, datorată incapacităţii organismului de a se adapta la condiţiile de mediu, caracterizată din punct de vedere clinic prin creşterea temperaturii centrale peste 40°C şi prin disfuncţii ale sistemului nervos central: tulburări de conştienţă, halucinaţii, convulsii şi comă.(1)  >>>

p22_25_1
Chiar şi în condiţiile unui tratament corect, prin coborârea temperaturii centrale şi aplicarea unor măsuri suportive intense, şocul termic este de obicei fatal, iar supravieţuitorii pot prezenta sechele neurologice permanente.(2) Centrul de Control şi Prevenţie a Bolilor din SUA a înregistrat 8 000 de decese prin şoc termic, în perioada 1979-2003.(3) Este de aşteptat ca incidenţa acestor evenimente să crească în condiţiile încălzirii globale, care determină o creştere a frecvenţei şi a intensităţii valurilor de căldură, conform previziunilor meteorologice la nivel mondial.(4-8)
Valul de căldură se defineşte ca eveniment meteorologic ce presupune trei sau mai multe zile consecutive pe parcursul cărora temperatura aerului depăşeşte 32,2°C. Sintagma “stres termic” face referire la disconfortul termic rezultat în urma expunerii la temperaturi ambientale ridicate sau asociat efortului fizic intens.
Cercetările efectuate în ultima decadă au demonstrat că şocul termic este o consecinţă a  insuficienţei termoreglării, cuplate unui răspuns exagerat de fază acută şi unei alterări a expresiei proteinelor tip “heat‑shock”; afectarea multiorganică consecutivă este rezultatul unei acţiuni combinate a efectului citotoxic al căldurii, cu cel al răspunsului proinflamator şi procoagulant al subiectului.(9,10)
Din punct de vedere clinic, şocul termic asociază creşterea temperaturii centrale peste 40°C, senzaţie de disconfort, anhidroză, crampe musculare, tetanie, sincopă, anomalii neurologice; în literatură se întâlnesc două tipuri de descrieri: şocul termic secundar expunerii la temperatura ambientală excesivă (şoc termic clasic) şi cel secundar unui efort fizic intens (şoc termic de efort). Indiferent de cauză, manifestările clinice includ hipertermie asociată unui răspuns inflamator sistemic evoluând către disfuncţie multiplă de organ şi, în principal, către encefalopatie.(1)
Datele epidemiologice sunt incerte, afecţiunea fiind subdiagnosticată cel mai probabil datorită unor probleme de achiziţie a datelor în practica clinică uzuală.(11,12) Un studiu populaţional efectuat în SUA, în timpul sezonului cald, în zone urbane, a estimat  incidenţa şocului termic în intervalul 17,6 la 26,5 cazuri/ 
/100 000 locuitori. Majoritatea pacienţilor afectaţi au fost copiii cu vârste mici (probabil datorită imaturităţii mecanismelor de termoreglare şi a unui metabolism mai intens) şi vârstnicii (status cardiovascular precar şi prezenţa unor comorbidităţi multiple). Nu este clar motivul pentru care unii pacienţi dezvoltă o formă uşoară de boală în condiţiile expunerii la căldură, în timp ce alţii dezvoltă, în aceleaşi condiţii, manifestări de şoc termic; această susceptibilitate ar putea fi explicată genetic, responsabile fiind genele ce controlează sinteza citokinelor, a proteinelor coagulării, şi a proteinelor tip “heat-shock” implicate în adaptarea la căldură.
Dată fiind problema încălzirii globale, se preconizează creşterea incidenţei şi prevalenţei acestei afecţiuni în populaţia generală.

Patogeneza:
În ciuda variaţiilor semnificative ale temperaturii ambiante, organismele homeoterme menţin o temperatură relativ constantă, realizând un echilibru între producerea şi eliminarea căldurii; în condiţiile în care capacitatea de eliminare este depăşită, survine o creştere a temperaturii centrale urmată de apariţia unor leziuni variabile ca şi gravitate: denaturarea proteică, destabilizarea fosfolipidelor şi a lipoproteinelor, lichefierea membranelor lipidice, modificări exprimate clinic prin colaps cardiovascular, insuficienţă multiorganică şi, eventual, deces. (13)
Căldura corpului provine din metabolism şi din mediul înconjurător; în condiții de re-paus, metabolismul bazal produce a-pro-ximativ 100 cal/oră sau 1 kcal/kg/h. În absenţa mecanismelor de disipare a căl-durii aceste procese bazale ar antrena o creştere a  temperaturii bazale de 1,1°C/h. Activitatea fizică intensă poate creşte producţia de căldură până la niveluri ce depăşesc 1000 kcal/h; căldura totală rezultată trebuie disipată astfel încât temperatura corporală să fie menţinută în jurul valorii de 37°C, prin procesul de termoreglare.(1) Creşterea temperaturii corporale cu mai mult de un grad activează receptorii periferici şi hipotalamici, răspunsul eferent al centrului hipotalamic determinând o creştere a fluxului sangvin central spre suprafaţa corpului. Fenomenele de vasodilataţie activă mediate pe cale simpatică antrenează o creştere a fluxului sangvin la nivelul pielii până la 8 litri/minut.(14) Creşterea temperaturii sângelui determină şi o activare a procesului de transpiraţie;(15,16) dacă aerul înconjurător nu este saturat în apă, transpiraţia se evaporă, răcind astfel suprafaţa corpului – evaporarea a 1,7 ml lichid necesitând 
1 kcal. Într-un mediu înconjurător uscat, procesul de transpiraţie poate disipa până la 600 kcal/h.
Hipertermia determină apariţia tahicardiei, creşterea debitului cardiac şi creşterea ventilaţiei pe minut; pe măsură ce sângele este şuntat din circulaţia centrală spre periferie, pentru a facilita disiparea căldurii, scade perfuzia viscerală, în special la nivelul intestinului şi a rinichiului. Hipersudoraţia, care poate ajunge până la 2 litri/h sau mai mult, trebuie compensată printr-un aport semnificativ de apă şi sodium, având în vedere faptul că deshidratarea şi depleţia de sodiu împiedică termoreglarea eficientă. (17,18)

Răspunsul 
la şocul termic:
Aproape toate celulele răspund faţă de şocul termic producând proteine “heat-
-shock” sau de stres. (19,20) Creşterea nivelului de proteine heat-shock la nivel celular induce un grad de toleranţă pentru un al doilea episod de stres termic, permiţând supravieţuirea celulei. Blocarea sintezei proteinelor heat-shock face celula foarte sensibilă la un grad minim de stres termic; in vivo, acest mecanism a fost dovedit ca fiind implicat în protecţia faţă de hipertermie, hipotensiune şi ischemie la nivel cerebral.
Depăşirea mecanismelor de termoreglare, cu răspuns exagerat de fază acută şi alterarea expresiei proteinelor heat-shock, corespunde progresiei de la nivelul de stres termic la şoc termic.

Depăşirea mecanismelor 
de termoreglare:
Adaptarea cardio-vasculară normală la stresul termic sever constă în creşterea debitului cardiac până la valori de 
20 l/min şi deplasarea sângelui cu temperatură crescută din circulaţia centrală spre periferie. Incapacitatea de a creşte debitul cardiac (depleţie de sare şi apă, afecţiuni cardio-vasculare, medicaţie cu efecte în această sferă) poate scădea toleranţa cardiacă la stres termic şi implicit poate creşte susceptibilitatea la şoc termic.
Nivelul plasmatic al citokinelor inflamatorii (TNFα, IL1 β, IFN γ) şi antiinflamatorii (IL6, receptor solubil TNF p55 şi p75, IL 10) este crescut la persoanele cu şoc termic; răcirea corpului la temperatura normală nu reuşeşte să suprime activitatea acestor factori. Deşi nu a fost încă studiată dinamica citokinelor în timpul şocului termic la om, ambele căi par a fi la fel de importante. La pacienţii cu şoc termic, incidenţa infecţiilor este crescută. Studii pe şoareci şi iepuri arată că şocul termic induce creşterea producţiei sistemice şi locale (la nivelul SNC) de TNF α şi IL1. (21) Creşterea citokinelor inflamatorii se asociază cu creşterea presiunii intracraniene, scăderea fluxului sangvin cerebral şi leziuni neuronale severe. Antagoniştii receptorilor IL1 sau corticosteroizii administraţi animalelor anterior instalării şocului termic atenuează leziunile neurologice şi ameliorează rata de supravieţuire.
Leziunile celulelor endoteliale şi tromboza difuză microvasculară sunt caracteristici principale ale şocului termic; coagularea vasculară diseminată şi alterarea endoteliului vascular sunt mecanisme patogene prezente frecvent în şocul termic.
Studiul markerilor moleculari ai coagulării şi fibrinolizei au descifrat primii paşi din anomaliile coagulării. Iniţierea şocului termic coincide cu activarea coagulării, demonstrată prin apariţia complexelor trombină-antitrombină III şi a monomerilor solubili de fibrină, precum şi prin scăderea nivelului proteinelor C, S, şi ATIII. Fibrinoliza este înalt activată, fapt demonstrat de creşterea nivelului complexelor plasmina-α2-antiplasmină şi D-dimeri, precum şi de scăderea nivelului de plasminogen. Normalizarea temperaturii centrale inhibă fibrinoliza dar nu şi activarea coagulării, după un model asemănător celui din sepsis.
Endoteliul controlează tonusul vascular şi permeabilitatea, reglează migrarea leucocitelor, menţine echilibrul între substanţele procoagulante şi cele anticoagulante. Hipertermia in vitro promovează un status protrombotic, creşte permeabilitatea vasculară, creşte expresia pe suprafaţa celulară a moleculelor de adeziune şi transformarea în forma lor solubilă. Nivelurile circulante de factor von Willebrand, trombomodulină, endotelină, metaboliţi ai oxidului nitric şi selectină E solubilă sunt crescute în şocul termic.
Manifestări clinice 
şi metabolice:
Şocul termic presupune în mod obligatoriu existenţa a două elemente: hipertermia şi disfuncţia SNC. Temperatura centrală poate varia între 40-47°C. Disfuncţia cerebrală poate fi discretă, deşi severă, manifestată prin comportament inadecvat sau tulburări de gândire, halucinaţii ori comă; convulsiile pot surveni mai ales în cursul scăderii temperaturii corporale. Toţi pacienţii prezintă tahicardie şi hiperventilaţie; atât în şocul termic clasic cât şi în cel de efort, presiunea arterială parţială a CO2 este sub 20 mmHg. Pacienţii cu şoc termic clasic au alcaloză respiratorie, iar cei cu şoc termic de efort au atât alcaloză respiratorie cât şi acidoză lactică.(22) Hipofosfatemia secundară fosfaturiei, hipokaliemia şi hiponatremia sunt frecvente la internare, în special din cauza folosirii în exces a soluţiilor hipotone (inclusiv apa potabilă). Hipercalcemia şi hiperproteinemia pot surveni ca reflexie a hemoconcentraţiei. La cei cu şoc termic de efort se înregistrează rabdomioliză, cu hiperfosfatemie şi hipocalcemie secundară fixării crescute a calciului în celulele musculare afectate, hiperkaliemie, mai ales după răcirea completă.
Cele mai grave complicaţii ale şocului termic aparţin categoriei disfuncţiei multiple de organ: encefalopatie, rabdomioliză, insuficienţă renală acută, detresă respiratorie acută, injurie miocardică, hepatocelulară, ischemie intestinală, leziuni pancreatice, complicaţii hemoragice, în special CID, cu trombopenie pronunţată.

Tratament:
Răcirea imediată şi tratamentul suportiv sunt cele două obiective principale ale terapiei şocului termic.(23)
Disiparea efectivă a căldurii depinde de transferul rapid al căldurii din centru spre piele şi de la piele către mediul extern. Transferul căldurii din centru spre periferie este facilitat de vasodilataţia cutanată activă. Tehnicile terapeutice de răcire vizează accelerarea transferului căldurii de la piele către mediul extern fără a compromite fluxul sangvin de la nivel cutanat. Acest lucru se realizează prin:
– creşterea gradientului de temperatură între piele şi mediul extern (răcire prin conducţie);
– creşterea gradientului presiunii vaporilor de apă între piele şi mediu (răcirea prin evaporare);
– creşterea velocităţii aerului adiacent pielii (răcirea prin convecţie).
În practică se foloseşte imersia în apă rece sau aplicarea de pungi cu gheaţă axilar şi inghinal, metode ce scad temperatura locală sub 30 °C şi determină vasoconstricţie cutanată şi frison. Pentru compensarea vasoconstricţiei se recomandă masaj intens, stropire cu apă caldă (40 °C), expunere la curent de aer cald (45 °C), fie în acelaşi timp cu metodele de răcire, fie alternativ. Scopul este scăderea temperaturii cu 0,2 °C/min, până la 39°C, nivel la care măsurile externe de răcire active trebuie oprite pentru a nu cădea în extrema hipotermiei iatrogene.
Nu există agenţi farmacologici care să accelereze răcirea. A fost luată în considerare folosirea dantrolenului sodic, dar eficienţa acestei abordări nu a fost dovedită.(22) Nu a fost confirmat rolul agenţilor antipiretici în şocul termic, deşi există dovezi că citokinele pirogene sunt implicate în patogenia acestuia; mai mult, antiinflamatoarele nonsteroidiene pot agrava afectarea hepatică, renală şi tulburările de coagulare apărute în şocul termic.
Recuperarea funcţiei SNC în timpul răcirii este un factor de prognostic favorabil; leziuni cerebrale reziduale apar la aproximativ 20% dintre pacienţi şi sunt asociate cu mortalitate crescută.

Profilaxie:
Şocul termic este o afecţiune uşor de prevenit; deşi şocul clasic este mai frecvent la extremele de vârstă, se poate instala uşor şi la cei cu afecţiuni mentale cronice, afecţiuni cardio-pulmonare, la cei ce primesc medicaţie care interferă cu echilibrul hidroelectrolitic (diuretice, anticolinergice, tranchilizante).
Şocul termic de efort este întâlnit la categoriile ce efectuează efort fizic intens de durată (muncitori, militari, fotbalişti, maratonişti) şi la consumatorii de cocaină şi amfetamine, prin creşterea producţiei endogene de căldură. Pentru a preveni ambele tipuri de şoc termic este recomandată aclimatizarea treptată la căldură, suplimentarea cu apă potabilă şi aport adecvat de sodiu, evitarea expunerii la soare în perioada orelor 10-16.

Perspective:
După instalarea şocului termic, normalizarea temperaturii corporale nu determină dispariţia fenomenelor de tipul inflamaţiei, coagulării şi progresiei spre disfuncţie multiplă de organ. De aceea se studiază pe modele animale noi metode de modulare a răspunsului inflamator.(24) Imunomodulatoarele, precum antagoniştii IL1, anticorpii anti-endotoxină, corticosteroizii, ameliorează supravieţuirea la modele experimentale animale, urmând a fi studiate şi la specia umană.
O nouă intervenţie terapeutică, menită să limiteze activitatea factorului nuclear NFKB, un factor de transcripţie esenţial în reglarea inflamaţiei acute, pare a avea succes: inhibă activitatea factorului nuclear NFKB şi ameliorează supravieţuirea, dar se pare că în acelaşi timp, promovează şi apoptoza hepatocitelor.(25,26)
Coagularea şi fibrinoliza sunt frecvent activate în şocul termic şi conduc la coagulare intravasculară diseminată. Înlocuirea terapiei cu proteina C reactivă recombinantă, care atenuează atât coagularea, cât şi inflamaţia, scade mortalitatea la pacienţii cu sepsis sever şi poate fi utilă şi la pacienţii cu şoc termic.(27) Elucidarea mecanismelor moleculare care determină activarea coagulării poate conduce la terapii specifice.
Aplicaţii terapeutice potenţiale mai importante sunt cele bazate pe cunoaşterea proteinelor răspunsului la stres. Scopul este inducţia farmacologică selectivă a expresiei proteinelor şocului termic. Salicilaţii şi antiinflamatoarele nesteriodiene activează şi induc transcripţia şi translaţia proteinelor heat-shock. Acest răspuns creşte toleranţa la căldură şi protecţia celulară împotriva stresului termic. Deşi expresia excesivă a proteinelor heat-shock blochează procese celulare esenţiale, reglarea parţială a acestor proteine pare a fi benefică, mai ales ca măsură preventivă în timpul valului de căldură.
Concluzii:
În ultimul timp a crescut incidenţa şocului termic, odată cu încălzirea globală şi modificările climatice subsecvente. Descoperirea faptului că ineficienţa termoreglării şi apariţia fenomenelor inflamatorii facilitează progresia de la stres termic la şoc termic şi contribuie la severitatea leziunilor tisulare face necesare studii viitoare în această direcţie. O mai bună înţelegere a mecanismelor celulare şi moleculare de adaptare la căldură poate reprezenta o schimbare de paradigmă în domeniul imunomodulării, ce ar putea avea implicaţii în limitarea leziunilor multiorganice cauzate de şocul termic.  <<<

Referințe
Knochel JP, Reed G. Disorders of heat regulation. In: Narins RG, ed. Maxwell & Kleeman’s Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1549-90.
Dematte JE, O’Mara K, Buescher J, et al. Near-fatal heat stroke during the 1995 heat wave în Chicago. Ann Intern Med 1998;129:173-81.
Heat-related illnesses, deaths, and risk factors — Cincinnati and Dayton, Ohio, 1999, and United States, 1979–1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000;49:470-3.
Mearns LO. Climate extremes: observations, modeling, and impacts. Science 2000;298:2068-74.
Rooney C, McMichael AJ, Kovats RS, Coleman MP. Excess mortality in England and Wales, and în Greater London, during the 1995 heatwave. J Epidemiol Community Health 1998;52:482-6.
Sartor F, Snacken R, Demuth C, Walckiers D. Temperature, ambient ozone levels, and mortality during summer 1994, în Belgium. Environ Res 1995;70:105-13.
Katsouyanni K, Trichopoulos D, Zavitsanos X, Touloumi G. The 1987 Athens heatwave. Lancet 1988;2:573.
Nakai S, Itoh T, Morimoto T. Deaths from heat stroke în Japan: 1968-1994. Int J Biometeorol 1999;43:124-7
Gathiram P, Wells MT, Raidoo D, Brock-Utne JG, Gaffin SL. Portal and systemic plasma lipopolysaccharide concentrations în heat-stressed primates. Circ Shock 1988;25:223-30.
Gathiram P, Wells MT, Brock-Utne JG, Gaffin SL. Antilipopolysaccharide improves survival în primates subjected to heat stroke. Circ Shock 1987;23:157-64
Semenza JC, Rubin CH, Falter KH, et al. Heat-related deaths during the July 1995 heat wave în Chicago. N Engl J Med 1996;335:84-90.
Jones TS, Liang AP, Kilbourne EM, et al. Morbidity and mortality associated with the July 1980 heat wave în St. Louis and Kansas City, Mo. JAMA 1982;247:3327-31.
Lin MT, Liu HH, Yang YL. Involvement of interleukin-1 receptor mechanisms în development of arterial hypotension în rat heatstroke. Am J Physiol 1997;273:H2072-H2077.

Rowell LB. Cardiovascular aspects of human thermoregulation. Circ Res 1983;52:367-79.
Buono MJ, Sjoholm NT. Effect of physical training on peripheral sweat production. J Appl Physiol 1988;65:811-4.
Nelson N, Eichna LW, Horvath SM, Shelley WB, Hatch TF. Thermal exchanges of man at high temperatures. Am J Physiol 1947;151:626-52.
Adams WC, Fox RH, Fry AJ, MacDonald IC. Thermoregulation during marathon running în cool, moderate, and hot environments. J Appl Physiol 1975;38:1030-7.
Deschamps A, Levy RD, Cosio MG, Marliss EB, Magder S. Effect of saline infusion on body temperature and endurance during heavy exercise. J Appl Physiol 1989;66:2799-804.
Welch WJ. Mammalian stress response: cell physiology, structure/function of stress proteins, and implications for medicine and disease. Physiol Rev 1992;72:1063-81.
Polla BS, Bachelet M, Elia G, Santoro MG. Stress proteins în inflammation. Ann N Y Acad Sci 1998;
851:75-8
Lin MT, Kao TY, Su CF, Hsu SS. Interleukin-1 beta production during the onset of heat stroke în rabbits. Neurosci Lett 1994;174:17-20.
Bouchama A, Cafege A, Devol EB, Labdi O, 
el-Assil K, Seraj M. Ineffectiveness of dantrolene sodium în the treatment of heatstroke. Crit Care Med 1991;19:176-80.
Knochel JP. Pigment nephropathy. In: Greenberg A, Cheung AK, eds. Primer on kidney diseases. 2nd ed. San Diego, Calif.: Academic Press, 1998:273-6.
Changnon SA, Easterling DR. Disaster management: U.S. policies pertaining to weather and climate extremes. Science 2000;289:2053-5.
Tak PP, Firestein GS. NF-kB: a key role în inflammatory diseases. J Clin Invest 2001;107:7-11.
Bohrer H, Qiu F, Zimmerman T, et al. Role of NF-kB în the mortality of sepsis. J Clin Invest 1997;100:972-85.
Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.

Adriana Condoraţeanu, Lucian Enache, Andrei Cernomaz UMF “Gr. T. Popa” Iaşi, Disciplina Pneumologie

About Author

Medica Academica

Leave A Reply