Prof. Mircea-Ioan POPA, M.D., Ph.D., M.P.H.
Facultatea de medicină, UMF „Carol Davila”
Departamentul clinic 2, disciplina microbiologie II
Membru în consiliul profesoral
Membru în senatul universitar
Echiv. Cercetător științific gradul I
Dintotdeauna omenirea a fost preocupată de problemele care aveau legătură cu sănătatea sau pierderea sănătății. În același timp, intuitiv, a existat și interesul de a identifica modalități de prevenire. Medicina preventivă are o istorie de mii de ani.
- Câteva date istorice
Prezența bolilor infecțioase a fost o constantă în decursul mileniilor. Agenții infecțioși au fost recunoscuți mult mai târziu. Trecând prin „teoria miasmelor” sau a „blestemelor”, negând posibilitatea ca o structură invizibilă să poată produce tulburări atât de mari, etiologia devine o certitudine abia în secolul al XIX-lea. Implicarea în medicina preventivă în Egiptul antic (s-a intuit că măsurile de izolare pot limita manifestări ale unor boli identificate ulterior, precum poliomielita, holera, variola, lepra), în medicina babiloniană, asiriană, mesopotamiană, persană sau din Palestina antică împreună cu informațiile înregistrate în vechi scrieri din China, India sau Grecia antică au facilitat realizarea unor pași de mare importanță pentru prevenirea acestor maladii. Empedocle, Tucidide, Democrit contribuie la dezvoltarea cunoștințelor, permițând lui Hipocrat să realizeze o remarcabilă sinteză a cunoștințelor și să devină „părintele medicinei preventive” (1).
Avicenna și Maimonide prezintă interesante observații direct legate de medicina preventivă; cu circa cinci secole mai târziu, Fracastoro descrie manifestările epidemiologice în numeroase boli, iar prin „De contagione et contagionis morbis” (1546) pune bazele epidemiologiei. A intuit că bolile contagioase sunt cauzate de „germeni” invizibili.
Istoria bolilor infecțioase este relativ strâns legată de istorie, în general. Cursul istoriei a fost adesea influențat decisiv de izbucniri epidemice și epidemii. Au influențat linii de succesiune la tron. Au modificat dramatic civilizații și au determinat dispariția unora. Se afirmă că „boala chinezească” ar fi prima epidemie înregistrată în istorie (în urmă cu circa 5000 de ani). Epoca „de aur” a Atenei a luat sfârșit din cauza „bolii ateniene”. „Pax Romana” a fost terminată de „boala antonină”. „Ciuma lui Justinian” a contribuit la căderea Imperiului Roman și sfârșitul antichității. Populațiile maya și aztece au fost devastate de epidemii de Cocoliztli (Salmonella enterica), cu 2-15 milioane de decese. „Moartea neagră” a contribuit la sfârșitul Evului Mediu. Între capetele încoronate sau moștenitori ai acestora care au trecut la cele veșnice din cauza variolei, rujeolei, tuberculozei îi amintim pe Edward VI, Regina Maria a II-a, Regele Luis I al Spaniei, Țarul Petru II al Rusiei, Regele Ludovic al XV-lea.
- Date din istoria vaccinării (2)
2.1. Edward Jenner
Majoritatea autorilor menționează că debutul vaccinării în istorie a fost realizat de Edward Jenner (1749-1823) (Figura 1). Medicul englez a avut însă unele surse de inspirație. Acțiunile sale au fost „impuse” de gravitatea variolei și susținute de un impresionant fler. Variola bovină apărea sporadic în unele zone rurale. Persoanele care lucrau cu animale infectate nu se îmbolnăveau cu „varianta” mai gravă. În 1796 a făcut un experiment și a prezentat un manuscris Societății Regale. Manuscrisul a fost respins. S-a vaccinat și el. A continuat studiile, a demonstrat că variola bovină se poate transmite interpersonal, apoi a publicat datele în „Variolarum Vaccinarum” (1798) (Figura 2).
Manuscrisul a intrat în atenția comunității medicale, iar vaccinarea a înlocuit variolizarea. Merită să amintim că termenul a fost folosit pentru prima dată de R. Dunning. Până în 1801, circa 100.000 de persoane au fost vaccinate prin metoda sa. Jenner a observat că imunitatea post-vaccinare nu este pe toată durata vieții, dar mecanismul a rămas neînțeles.
2.2. Predecesorii vaccinării
Inițial s-a folosit variolizarea în Asia Centrală (cândva, la începutul celui de-al doilea mileniu), cu extindere în China, Turcia, Africa, ulterior și în Europa. Textele descoperite de istorici în China (secolul X) nu pot fi certificate. În secolul al XVI-lea, hindușii brahmani din India practicau o formă de variolare prin introducerea în pielea pacientului a puroiului uscat din pustulele de variolă. Există documente din secolul al XVIII-lea privind variolarea chineză. „Oglinda de aur a medicinei” (1742) descrie tehnici practicate în China din 1695.
În comunitatea medicală engleză, variolizarea este menționată în 1713, dar procedura nu a fost extinsă. Ulterior, Lady Mary Wortley Montague (1721) o introduce în Anglia. Locuiește în Turcia și, fiind impresionată de rezultate, a solicitat să fie aplicată fiului ei de către dr. Charles Maitland înainte de a reveni în Anglia.
În același an (1721) variolizarea a fost practicată în America. Citind documente publicate în Anglia, având în vedere epidemia de variolă din Boston, C. Matter acționează și-i îndeamnă și pe ceilalți medici să o facă. Este refuzat, cu o excepție. Z. Boylston inoculează cu succes pe fiul său în vârstă de 6 ani și doi sclavi negri. Ulterior, administrează produsul fiului lui Mather și publică rezultatele foarte bune obținute. Procedura nu este acceptată de comunitatea medicală. Sunt identificate și reacții adverse. Însă, în ciuda acestora, George Washington ordonă (1770) variolizarea recruților (americanii erau foarte susceptibili la a se îmbolnăvi, în timp ce ostașii din armata engleză erau imuni, fie prin boală, fie în urma variolizării).
În 1702, I. Pylarino (medic la curtea spătarului Cantacuzino), ajungând la Constantinopol, este întrebat despre variolizare. Nu cunoaște răspunsul. Cercetează, verifică rezultatele altora. Întors în țară, practică variolizarea cu rezultate bune. În Transilvania (1801), M. Neustädter recomandă și insistă pe lângă autorități să se ocupe de vaccinarea populației. Medicul C. Caracaș (1800) introduce vaccinarea variolică în Muntenia, iar „începând cu 1804 s-a impus tuturor medicilor să execute pe scară de masă, în mod obligatoriu și gratuit, vaccinarea antivariolică”. Mircea Eliade prezintă în nuvela „Secretul doctorului Honigberger” medicul din Brașov care a devenit medic personal al mai multor maharadjahi și a participat la campanii de vaccinare antivariolică în Siria și Pakistan.
2.3. Extinderea, încă limitată, a vaccinării
Inițial, inocularea produsului biologic prin transfer „de la braț la braț” a fost principala metodă de vaccinare. Însă, excluzând orice altă reacție adversă post-inoculare, s-a raportat transmiterea în același timp cu virusul „variolei bovine” și a altor agenți infecțioși. Altfel, unele persoane receptoare au făcut sifilis sau tuberculoză, ceea ce a stârnit îngrijorare în comunitatea medicală și îndemnul de a renunța la vaccinare. Fără a ceda în fața acestei probleme serioase, a început căutarea unor alte metode pentru vaccinare. În același timp, „pasarea” agentului imunizant părea să scadă și rezultatele obținute. E. Ballard (1836) a recomandat înlocuirea tulpinilor de „variolă bovină” aflate în uz cu tulpini noi. În același timp, a propus și utilizarea lichidului din ganglioni limfatici de la o persoană inoculată pentru a fi „trecut” la animal, pentru a recăpăta potența. Din scrierile vremii reiese că această idee fusese deja utilizată în Italia (1805). Se prelua produsul de la oameni vaccinați, se inocula la vaci, apoi se prelua limfă de la vaci pentru a vaccina oamenii. Procedura a fost numită „retrovaccinare”. Tot în Italia, Negri (1842), renunțând la „retrovaccinare”, a utilizat vacile în inoculări succesive (prima fiind inoculată cu produs provenit de la om), pentru a obține o sursă constantă de produs biologic, dar și pentru a elimina riscul de transmitere a unor alte boli de la om la om.
Robert Koch recomandă utilizarea glicerinei pentru a distruge bacteriile și pentru a conserva limfa. Această inițiativă permite obținerea unei surse stabile și cu o potență rezonabilă a produselor inoculabile obținute de la viței. Înspre finalul secolului aceasta devenise tehnica standard în vaccinare.
2.4. Louis Pasteur
Studiile lui Pasteur privind holera la găini (1870) reprezintă primul progres important ulterior rezultatelor obținute de Jenner. Munca sa a avut la bază atenuarea, modificarea prin repicare/pasare, refacerea potenței produsului biologic precum și ținta înlocuirii vaccinării de la persoană la persoană cu o variantă mai sigură, cu riscuri cât mai mici. A obținut o cultură de „holeră de pui” (mult mai târziu dovedită a fi Pasteurella multocida) de la Henry Toussaint (1878). Încercând să atenueze virulența tulpinii, a ucis mulți pui. În 1879 a găsit o soluție pentru menținerea germenilor într-un mediu improvizat. A inoculat produsul intramuscular, iar după recoltare și însămânțare a observat că rezultă o cultură „altfel decât inițial”. A hrănit puii cu pâine înmuiată în cultură și a obținut rezultate promițătoare după ce i-a pus în contact cu microbii din cultura virulentă. Însă rezultatul nu era mulțumitor – nu putea fi utilizat și pentru oameni. În ianuarie 1880 a dovedit eficiența produsului biologic în prevenirea acestei infecții, iar în februarie a prezentat rezultatele în fața Academiei de Medicină. În aproximativ aceeași perioadă a realizat studii pentru a obține un vaccin care să prevină antraxul. Chiar dacă Toussaint a reușit să demonstreze că produsul biologic obținut previne această boală în 1880, recunoașterea drept primă reușită a fost conferită lui Pasteur, al cărui prim experiment controlat public a avut loc în mai 1881. Oile și caprele nevaccinate au murit, vacile nevaccinate s-au îmbolnăvit, dar nu au murit, iar toate animalele vaccinate au rămas sănătoase.
Vaccinarea împotriva turbării (1885) a fost contestată nu doar de publicul larg, de comunitatea științifică și medicală, ci și de colaboratori apropiați din Institutul Pasteur. Primul a fost vaccinat Joseph Meister, mușcat agresiv de un câine turbat. Medicul J. Grancher era sigur că băiatul (9 ani) va muri în lipsa tratamentului. El îl ajută pe Pasteur și este foarte mulțumit de faptul că a supraviețuit. După câteva luni, Pasteur l-a vaccinat pe Jean (13 ani), mușcat de asemenea în mod repetat de un alt câine turbat. Și al doilea băiat a supraviețuit. Cu toate acestea, inițiativa de a introduce un germen patogen în om, precum și evoluția spre deces a unor persoane vaccinate ulterior a întărit revolta față de vaccinare.
2.5. Reacția în Statele Unite
În ton cu preocupările și îngrijorările comunității, se încearcă obținerea de vaccinuri cu germeni inactivați. D.E. Salmon și T. Smith publică în 1886 o lucrare privind vaccinarea cu un „virus” al holerei porcine, inactivat prin căldură. Mai târziu, agentul etiologic bacterian a fost izolat și identificat. Chiar dacă ținta inițială a fost testarea vaccinului pe porumbei, în prima parte a secolului următor, inițiativa specialiștilor americani a fost adaptată și utilizată pentru uz uman.
2.6. Secolul XX
În 1928, Hugh și Maitland dezvoltă culturile celulare în flacoane speciale. Capacitatea de a multiplica virusurile în culturi celulare reprezintă un succes major. Virusul vaccinia este multiplicat în culturi din celule de rinichi de iepure. Gey îmbunătățește randamentul viral prin tehnici adaptate. Se descoperă că antigenul de suprafață al virusului hepatitei B (HbsAg) este imunogen și poate fi utilizat pentru prevenirea unei maladii extrem de răspândite. Hilleman et al. prepară în 1981 vaccinul. Însă perioada apariției și extinderii epidemiei HIV/SIDA produce îngrijorare și se renunță la acest vaccin. Cercetătorii reușesc să producă în aceste condiții primul vaccin recombinant, aprobat în 1986.
2.7. Secolul XXI
Dacă vaccinul viu antigripal se putea administra în siguranță la adulți, în cazul copiilor apărea febra. Tehnologiile aplicate după 1990 (tulpină adaptată la rece, utilizarea reasortanților) au permis obținerea unui vaccin viu atenuat cu o calitate superioară. Una dintre variante a fost aprobată în Statele Unite în 2003. Rezultatele au fost foarte bune în administrarea la copii. Unele țări au ales abia în anul 2000 să utilizeze pe scară largă vaccinul antipolio injectabil. Vaccinul pentru prevenirea antraxului a primit un nou imbold în urma evenimentelor tragice din 2001. Dacă secvențierea întregului genom al Haemophilus influenzae (1995) a reprezentat un succes de proporții, ulterior, prin vaccinologie inversată (reverse vaccinology) s-a reușit obținerea unui vaccin util în prevenirea meningitei cu Neisseria meningitidis grup B. În 2006 a fost aprobat un vaccin tetravalent anti-HPV. În 2006 a primit licență un vaccin viu atenuat împotriva zoster. Anul 2009 a adus o nouă variantă a vaccinului împotriva encefalitei japoneze (cu extinderea recomandărilor și pentru copii, în 2013). În 2011, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat un vaccin anti-adenovirusuri (pentru armată). În anul 2015, PAHO a raportat eliminarea rubeolei. Vaccinul anti-holeric (viu, atenuat) a fost utilizat în Statele Unite inițial doar pentru armată. Din 2016 a fost aprobat pentru persoanele care călătoresc în zone endemice, iar din 2020 și pentru copii între 2 și 18 ani. Au fost lansate studii pentru obținerea unor vaccinuri având la bază acizii nucleici (ADN și ARNm). Vaccinurile ADN sunt stabile și pot fi păstrate la temperatura obișnuită de refrigerare. Încă nu există vaccinuri ADN de uz uman. Primele testări ale vaccinurilor ARNm au început în 1990. Primele testări clinice pentru acest tip de vaccinuri au fost realizate pentru rabie, apoi pentru virusuri gripale (H10N8, H7N9). Ulterior s-au realizat testări și pentru prevenirea infecțiilor cu CMV, HIV-1, RSV, Ebola, iar primul raport privind imunogenicitatea unui vaccin ARNm împotriva SARS-CoV-2 a fost publicat în Nature în 2020 (3).
2.8. O parte dintre efectele vaccinării
Din 1798 și până în prezent, vaccinarea a permis controlul a 14 boli cu mare importanță, într-o bună parte a globului pământesc: tusea convulsivă (Bordetella pertussis), difteria (Corynebacterium diphteriae), febra galbenă (flavivirusul febrei galbene), infecțiile grave produse de Haemophilus influenzae tip b, hepatita cu virusul B, oreionul, poliomielita, rabia, infecțiile cu rotavirusuri, rubeola, rujeola, febra tifoidă (Salmonella Typhi), tetanosul (Clostridium tetani) și variola (în cazul căreia s-a certificat eradicarea). Există diferențe semnificative în zone diferite ale lumii. Cu toate acestea, indiferent de situația mai precară în anumite regiuni, se poate afirma că nicio altă intervenție de sănătate publică (exceptând asigurarea apei potabile și evacuarea adecvată a reziduurilor) nu a adus pentru sistemele sociale și de sănătate beneficii mai mari în comparație cu vaccinarea.
2.9. O parte dintre beneficiile vaccinării (4)
S-a demonstrat că în urma vaccinării rezultă economii privind costurile asistenței medicale, deoarece vaccinarea previne un episod sau mai multe episoade de boală. Rezultă și câștiguri de productivitate prin evitarea nevoii de îngrijire a pacientului (atât pe parcursul bolii, cât și în convalescență). Productivitatea în cazul unei persoane este mai mare (în lipsa bolii, atât sănătatea fizică, cât și cea mintală beneficiază). O familie sănătoasă poate avea copii și îi poate crește sănătoși. Prevenirea maladiilor care necesită tratament cu antibiotice permite reducerea utilizării acestor molecule antimicrobiene și are un rol în prevenirea rezistenței la antibiotice și chimioterapice. Vaccinarea la nivel populațional permite prevenirea bolii la persoanele care (din anumite motive) nu se pot vaccina, crescând calitatea vieții acestora. Oamenii sănătoși contribuie la o mai bună performanță macroeconomică, stabilitate socială și politică, precum și la bunăstare.
2.10. Traducerea vaccinării în valori materiale (5-8)
Sunt numeroși autori care au încercat să cuantifice în bani rezultatul unor maladii prevenibile prin vaccinare. Spre exemplu, o epidemie de rujeolă cu „doar” 71 de cazuri (în perioada 2018 – 2019) a condus la costuri în valoare de 3,14 milioane USD (47.479 USD/caz). Estimarea evaluatorilor a arătat că o bună parte din costuri a fost reprezentată de răspunsul de sănătate publică, inclusiv încercarea de a preveni noi îmbolnăviri (5). Dacă la această informație adăugăm datele cu privire la apariția în decursul unor ani a unor cazuri de panencefalită sclerozantă subacută (o complicație rară și dramatică a infecției cu virusul rujeolos), pentru un singur caz costurile (de toate tipurile, inclusiv pentru familia persoanei care ar dezvolta această complicație) devin mult mai mari.
În Statele Unite, în perioada 1994-2023 s-au născut aproximativ 117 de milioane de copii. Se estimează că prin vaccinare se previn circa 508 de milioane de cazuri de boală pe parcursul vieții (în medie patru boli per copil) și circa 32 de milioane de spitalizări (0,3 per copil). În plus, vaccinarea a permis și permite evitarea a circa 1.129.000 de decese premature cauzate de boli care pot fi prevenite prin vaccinare (6). Se consideră că prin vaccinarea acestor copii s-au prevenit și se previn: 5.000 de cazuri de tetanos, 752.800 de decese prin difterie și circa 13,2 milioane de spitalizări din cauza rujeolei. Prin vaccinare s-au evitat și se evită potențial costuri directe de circa 780 de miliarde de dolari și costuri sociale de circa 2,9 trilioane de dolari (prevenirea bolilor și a deceselor). Excluzând costurile vaccinării, se estimează o economie netă de circa 540 de miliarde de dolari (costuri directe) și respectiv 2,7 trilioane de dolari (costuri sociale) (6-7).
Într-un articol publicat în 2016 se discută aspectele legate de randamentul general al investiției în cazul vaccinării (ROI, Return on Investment) în țările slab sau mediu dezvoltate (8). Se estimează într-un calcul mai rapid că tratamentul oferit pacienților care ar fi trecut prin boală fără a fi vaccinați ar fi fost de circa 16 ori mai mare în comparație cu costurile vaccinării. Cu alte cuvinte, pentru un dolar cheltuit se câștigă 16 dolari. Altfel spus, costurile pentru vaccinare în țările evaluate ar fi atins o valoare de circa 34 de bilioane de dolari, iar costurile pentru tratamentul celor care s-au îmbolnăvit în lipsa vaccinării ar fi putut atinge circa 586 de bilioane de dolari. Acestea sunt cheltuielile directe. În plus, costurile suplimentare (productivitate diminuată sau pierdută prin deces sau apariția unui handicap, costurile de transport, valoarea timpului câștigat de părinți/îngrijitori pentru a-și desfășura activitatea și a nu fi nevoiți să stea ca să aibă grijă de copii etc.) și ROI cresc de până la 44 de ori în favoarea vaccinării (costurile ajungând la aproximativ 1,53 trilioane de dolari) (8).
Datele prezentate mai sus dau o imagine de ansamblu. Rezultatele sunt diferite în funcție de continent, regiune, țară sau chiar și în interiorul aceleași țări. Cu toate că pot exista variații, mesajul este clar cu privire la necesitatea și eficacitatea vaccinării.
- Profesorul Ion Cantacuzino
Nu se poate discuta despre vaccinarea în România fără a aduce un omagiu profesorilor Victor Babeș și Ion Cantacuzino. În istorie există oameni providențiali care se nasc „odată la o sută de ani”. Și-au pus amprenta nu doar asupra sănătății publice din România, ci și din Europa și chiar mai departe. Generația actuală și cele viitoare nu au doar obligația să venereze istoria și realizările lor, ci și să le mențină și să le dezvolte (9-10). Dacă Louis Pasteur a realizat primul vaccin împotriva rabiei, după doar 3 ani (1888), Profesorul Victor Babeș a preparat primul vaccin românesc și serul antirabic.
Pornind de la o dezvoltare personală excepțională, Profesorul Cantacuzino a ales să dăruiască enorm. Dobândind cunoștințe multilaterale, dezvoltând un caracter și o putere peste măsură, a lăsat pentru urmași și un concept, cantacuzinismul. „A fost acel sentiment esențial care a legat cu firele sale, nevăzute, pe membrii Institutului Cantacuzino; a fost acel sentiment de mândrie, emulație, distincție, păstrat în sufletul cercetătorilor din Institut, simțământ care a supraviețuit chiar și în perioadele critice prin care a trecut instituția odată cu întreaga țară. Spiritul cantacuzinist înseamnă și păstrarea tradiției, menținerea unor repere morale, pregătirea profesională continuă, respectarea anumitor norme de etică, comportament, strânsa legătură între maeștri și elevi, înaltul umanism, spiritul de colegialitate, altruismul” (11).
Dacă am încerca să cuprindem „tot” ce este legat de Profesorul Cantacuzino, ar fi necesare volume. Iar dacă am încerca să ne extindem către tot ce a însemnat numele Cantacuzino în țara noastră, poate că o viață de scriere și tot nu ar fi îndeajuns (11-21). La Paris este licențiat în Litere și Filosofie, Științe Naturale și Medicină. Lucrează ca extern. Obține titlul de doctor în medicină doar la 3 ani de la obținerea licenței de medic. Revine în țară la Iași. Înființează un laborator care funcționează exemplar. Se întoarce la Paris și lucrează sub coordonarea lui Ilia I. Mecinikov (laureat al Premiului Nobel, 1908), cel care îi fusese mentor și în studiul doctoral. Decide să se întoarcă acasă și începe activitatea ca profesor la Facultatea de Medicină din București.
Mecinikov, cercetător de marcă la nivel european și mondial, cu ascendență românească (22), îi dă o călduroasă recomandare pentru a înființa laboratorul din București. Astfel, apare laboratorul de medicină experimentală al facultății de medicină din București (1901). Având și experiența de la Iași, Profesorul Cantacuzino (Profesorul) pune împreună (strălucitor) medicina experimentală, medicina curativă, medicina pentru sănătate publică și, foarte curând, prepararea de seruri și vaccinuri.
- Vaccinurile Institutului Cantacuzino
4.1. Cuvintele Profesorului
Profesorul (Figura 3): „Încă de la începutul războiului național și de-a lungul întregii sale durate (1916-1918), laboratorul nostru a avut ca sarcină de a produce toate vaccinurile și serurile necesare armatei (precizez că este vorba atât de armata română, cât și de cea rusă și, apoi, de misiunea Aliată), cât și populației din Moldova, unde laboratorul nostru a fost evacuat. În aceste împrejurări și în ciuda dificultăților tehnice, am reușit să facem față necesităților colosale ale războiului, fără a fi obligați să apelăm la un ajutor venit din străinătate. Când s-a instaurat pacea, noi am continuat să producem aceeași cantitate de vaccinuri și seruri, deoarece crescuseră prin mărirea teritoriului României și a populației sale și prin generalizarea practicii de vaccinare și seroterapie. În ziua de azi, nevoile au crescut atât de mult încât mijloacele de care dispunem au devenit total insuficiente. Ne aflăm deci în imposibilitatea materială absolută de a ne putea realiza sarcina în viitor. Acestea sunt motivele pentru care ne gândim că este imperativ necesar să găsim o rezolvare a situației în care ne aflăm, în scopul de a putea face față nevoilor actuale ale României”.
Un singur paragraf… însă… un paragraf uriaș! Cuvintele Profesorului includ prezent, trecut și viitor. Aceste cuvinte ale Profesorului demonstrează, din nou, geniul acestui uriaș al medicinei românești și internaționale. Cuvintele Profesorului merită, dintotdeauna, toată atenția, o atenție specială care impune – cuvintele Profesorului au impus conduita în spirit cantacuzinist și impun ca tradiția și moștenirea să ducă nu doar la admirație absolută, ci și la comportamentul și acțiunea care să demonstreze că respectul este prezent și astăzi prin faptă și nu doar prin vorbe.
Am putea spune că istoria vaccinurilor Cantacuzino începe în casa părintească. Modul în care a crescut, a învățat, s-a dezvoltat are inclusiv legături indisolubile cu strămoșii săi. Trecând „peste timp”, ajungem în 1894, anul în care Profesorul (atunci încă un student doctorand -model- al lui Mecinikov finalizează și publică teza de doctorat (Figura 4). Studiile aprofundate realizate în Institutul Pasteur, înțelegerea subtilă a fenomenelor și mecanismelor stau, cel mai probabil, la baza unei atitudini ferme însoțită de o decizie care a contrariat în primul rând în străinătate, dar și în țară: vaccinarea în timpul unei epidemii.
4.2. Alte realizări remarcabile (9-21,23-26)
Chiar și fără a respecta strict cronologia, trebuie să amintim și alte aspecte care fie au condus către, fie au permis depășirea unor bariere și astfel s-au atins ținte de geniu, pe care probabil Profesorul le intuise a veni în sprijinul celor pe care dorea să îi slujească: pacienți, indiferent de proveniență sau statut social. Viața pasteuriană este întreruptă de realizări remarcabile la Iași. Revine la Paris și apoi acceptă invitația facultății de medicină din București. Dimensiunea sa uriașă profesională, culturală, socială este remarcată. Este numit Director General al Serviciilor de sănătate românești (1907-1910). Înțelege și subliniază prin cuvinte care rămân drept o altă moștenire ce transcende timpul faptul că o problemă majoră este politicianismul ce trebuie înlocuit prin profesionalism: „Cred că dacă am avea la noi în țară ceva mai puțini oameni mari politici și oratori elocvenți, țara noastră s-ar constitui mai repede și mai bine … dorim să ne amestecăm în politica externă, când în interiorul țării totul se află în dezordine și în haosul cel mai înspăimântător” (12).
Devine Ministru de Stat, iar în 1920 este unul dintre principalii semnatari ai Tratatului de la Trianon (Figura 6). Înființează în 1921 Institutul de Seruri și Vaccinuri „Dr. Ion Cantacuzino”.
256
Fondează sau sprijină dezvoltarea mai multor reviste de prestigiu, între care „Archives Roumaines de Pathologie Expérimentale et de Microbiologie” (1928) (Figura 7). Primele volume sunt publicate de Academia de Medicină din Paris. Scrie nota de fundamentare pentru o Lege a Loteriei de Stat cu scopul de a atrage fonduri în domeniul social. Este numit ministru al Sănătății Publice și Muncii în guvernul condus de Nicolae Iorga (1931-1932).
Nu în ultimul rând, formează Școala Cantacuzinistă, fiind adorat de elevii, studenții și colaboratorii săi. „Cea mai mare bucurie a mea a fost de a împărtăși tinerilor știința pe care o dobândisem și de a deștepta în mintea lor dorința de a ști mai departe și de a-și adânci cunoștințele”.
4.2. „Marea experiență românească”
Cu certitudine, Profesorul a cunoscut importanța vaccinării în prevenirea bolilor infecțioase încă din primii ani de studiu. Există și dovezi privind monitorizarea acestei acțiuni fundamentale (Figura 8).
În laboratorul nou înființat în București, după doar 3 ani de activitate (1904), sunt preparate primele seruri terapeutice (antistreptococic și antidizenteric). Urmează experimente, obținerea de rezultate și punerea în aplicare a acestora prin prepararea de noi seruri, dar și de vaccinuri.
Istoria medicinei, prin „Marea experiență românească”, ne aduce aminte de o inițiativă de geniu, contrară preceptelor timpului: vaccinarea în plină epidemie de holeră. Este important să amintim gândurile și faptele care impun o mai multă atenție, mai mult respect și mai multe rezultate care să dovedească prețuirea realizărilor înaintașilor. „Duritatea și valoarea experienței din 1912 (Iambol) au contribuit substanțial la victoria din 1913. Vaccinarea în plin focar nu se mai utilizase niciodată până atunci. Ideea a fost criticată și mulți se așteptau la un insucces major. Startul a fost pierdut din cauza întârzierii transmiterii informațiilor timp de aproape o săptămână. Atât profesorul Victor Babeș (primul care s-a ocupat de vaccinarea antiholerică în țara noastră), cât și profesorul Ion Cantacuzino erau revoltați. Citându-l pe profesor: «Auzi … holera secret militar! Le-a fost teamă că demoralizează trupele, că stârnesc panică. Poftim. Secretul e acum în gura tuturor. O săptămână de întârziere. Câte sute de morți înseamnă această săptămână? Și câți purtători de germeni n-or fi pornit spre țară?»” Profesorul a dispus fabricarea vaccinului. Chiar și colaboratorii se îndoiau de reușită, dar, chiar dacă au existat comentarii, în surdină, au îndeplinit sarcinile trasate. În condiții de criză s-au produs circa un milion de doze. Rezultatul a depășit așteptările. Epidemia a fost stinsă în circa 3 săptămâni, iar focarele izolate au fost stinse în următoarele 2-3 luni. Almroth Wright, Ilia Mecinikov, Emile Roux și mulți dintre cei care se îndoiseră au felicitat reușita, iar Alexander Besredka a stabilit numele care a intrat în istorie: «Marea experiență românească»”. „Ceea ce merită subliniat în legătură cu modul în care Profesorul Cantacuzino a realizat campaniile de vaccinare din 1913 și 1916 este faptul că au fost concepute după criteriile celui mai exigent experiment științific, cu o evidență perfectă a datelor epidemiologice și de laborator, în așa fel încât rezultatele au putut intra cu ponderea cuvenită în analele epidemiologiei. Profesorul Ion Cantacuzino rămâne un model demn de urmat pentru generațiile actuale de medici, indiferent unde se pregătesc aceștia sau în ce țară vor profesa.”
A fost o victorie clară, un rezultat de marcă la nivel mondial, o întărire importantă și necesară a prestigiului, facilitând înființarea Institutului.
4.3. Vaccinurile Cantacuzino (11-13, 21, 23-27)
Având în vedere atât reușitele din perioada 1904-1918 cât și dorința de a acoperi necesitatea la nivelul întregii țări, Profesorul obține sprijinul necesar pentru înființarea Institutului începând cu 1 aprilie 1921. Decretul Regal din 16 iulie 1921 consfințește marea realizare românească (Figura 9).
Screenshot
În Tabelul 1 putem urmări o istorie a produselor biologice de uz uman (seruri și vaccinuri) produse sub comanda Profesorului Cantacuzino (și ulterior).
Louis Pasteur descoperă vaccinul antirabic (1885) și începe vaccinarea la om în același an. Victor Babeș prepară după numai 3 ani vaccinul românesc. Vaccinul antitifoidic este realizat pentru prima dată în 1896, iar laboratorul condus de Profesorul Cantacuzino începe să îl prepare în perioada 1910-1913. Abia în 1987 este modificat și pregătit pentru administrarea intradermică. Vaccinul antiholeric devine parte a programelor de vaccinare în 1908, iar anul 1913 este anul „Marii Experiențe Românești”. La scurt timp după ce Franța introduce în practică vaccinul BCG (1921), Institutul Cantacuzino începe producția (1926) (Figura 10).
Institutul începe campaniile de vaccinare la copii (1930), extinde vaccinarea la nou-născuți și copiii din clasa I (1948), vaccinul fiind adaptat/liofilizat în 1968. Institutul va produce și vaccinul antivariolic (1948), utilizat imediat în programul național de vaccinare, dar și anatoxina difterică și anatoxina tetanică. Anatoxina tetanică este din 1950 fabricată în filiala din Iași a Institutului. Anatoxina difterică se utilizează din 1954 în campanii de vaccinare la copii, iar din 1961 este combinată în bivaccin (DiTe) și trivaccin (DTP). Salk pune la punct vaccinul antipolio inactivat (1954), iar în 1957 începe prepararea VPI la București. Tusea convulsivă începe să fie prevenită prin vaccinare în 1906; vaccinul se utilizează în vaccinarea de masă din 1925; Institutul produce și acest vaccin din 1961. Tot în 1961, Institutul introduce în programul național de vaccinare DTP. Trei ani după cercetările lui Salk, Sabin realizează vaccinul antipolio oral, viu atenuat, produs în Institut din 1966. Dacă serul antidizenteric a fost preparat în 1905, vaccinul antidizenteric a fost produs în 1961. Vaccinul antigripal inactivat este realizat tot de Salk, în 1937; este introdus în vaccinarea de masă în 1940-1944, iar din 1977 este produs și în Institutul Cantacuzino – România a fost a treia țară la nivel mondial care a produs vaccin antigripal splitat. Modernizarea ariei are loc în perioada 2006-2012. În 1981, Institutul produce primele loturi de vaccin antirujeolos.
Între noiembrie 1996 și iunie 1998 în România a evoluat o epidemie de rujeolă, cu 32.915 cazuri și 21 de decese raportate. Au fost efectuate un studiu caz-control (copii preșcolari) și un studiu de cohortă (copii de școală primară) pentru a estima eficacitatea vaccinului împotriva rujeolei produs în România și pentru a evalua vârsta la vaccinare și scăderea imunității ca factori de risc pentru eșecul vaccinării. Ambele studii au indicat că vaccinul împotriva rujeolei produs de Institutul Cantacuzino a fost foarte eficient. Majoritatea cazurilor au fost copii nevaccinați cu vârsta mai mică de 2 ani și copii de vârstă școlară vaccinați. Coordonând activitatea de medicină preventivă a ministerului Sănătății începând cu 1998, am coordonat și cea mai mare campanie de vaccinare, administrând circa 2,1 milioane de doze de vaccin. Campania s-a desfășurat din octombrie 1998 până în ianuarie 1999, incluzând copiii cu vârste cuprinse între 7 și 18 ani care nu aveau carnet de imunizare care să ateste primirea a două doze de vaccin antirujeolă (28). Am administrat vaccin antirujeolă-rubeolă fetelor în vârstă de 15-18 ani, în scopul prevenirii sindromului rubeolei congenitale. Am beneficiat de o excelentă echipă, atât în minister, în direcțiile de sănătate publică, cât și în școli (asistente medicale școlare și medici, cu sprijinul profesorilor). Vaccinurile au fost administrate și în unele clinici selectate de către medici și asistente medicale pentru a ajunge și la copiii și adolescenții care nu merg la școală. Este una dintre cele mai frumoase amintiri, din mai multe motive. Am mers pe teren, am participat împreună cu echipa mea la organizare, la întruniri cu colegii din teritoriu, la vaccinare. Am beneficiat și de colaborarea excelentă a CDC, Atlanta și UNICEF. Am primit prin donație vaccinuri, materiale și reactivi necesari. Iar vaccinul antirujeolos a fost furnizat de Institutul Cantacuzino.
Apariția virusului gripal aviar (H5N1) și mortalitatea înaltă raportată (în special începând cu 2005) au condus la organizarea unei conferințe mondiale privind riscul unei pandemii H5N1 în decembrie 2005, la Beijing. Am fost invitat să particip împreună cu 2 colegi recomandați de Ministerul Agriculturii, Pădurilor și Dezvoltării Rurale. La 4 ianuarie 2006 am redactat și prezentat domnului ministru un raport însoțit de propunerea privind un împrumut care să permită dezvoltarea capacității de producție în Institutul Cantacuzino. Domnul ministru m-a ascultat cu atenție, mi-a pus întrebări și în finalul discuției a notat „da” pe documentul prezentat. Așa a început istoria împrumutului de la Banca Mondială pentru pregătirea României în cazul apariției unei pandemii H5N1. Ținta proiectului a fost întărirea capacității de supraveghere (pentru ambele ministere implicate), iar pentru Institutul Cantacuzino realizarea în cel mai scurt timp a unui laborator cu grad ridicat de biosiguranță și biosecuritate (BSL3), creșterea capacității de producție pentru vaccin antigripal (sezonier și la nevoie pandemic), punerea în funcție a instalației de fiolaj de mare capacitate. Acest proiect reprezintă un adevărat studiu de caz ce ar trebui să fie „pe masă” și în atenția decidenților (Figura 11).
Conferința științifică și tehnică din decembrie 2005 a fost urmată în perioada 17-18 ianuarie 2006 de o altă întrunire care a finalizat o declarație în urma căreia a început pregătirea mondială de prevenire a unei potențiale pandemii H5N1 (29). Fondurile aprobate pentru România au fost distribuite relativ egal între cele două ministere, iar Institutului i-au revenit circa 11 milioane de euro.
Ipoteza H5N1 nu s-a confirmat; în schimb, doar 3 ani mai târziu a debutat (Mexic, aprilie 2009) pandemia cu virusul gripal tip H1N1. Similar oricărui fenomen epidemiologic (caracterizat între altele prin cuvântul esențial: „neașteptat”), au existat la nivel mondial temeri semnificative cu privire la gravitate. „Lumea” a dorit să obțină și să poată cumpăra vaccin în cantități mari. Producătorii de vaccin au ales să vândă vaccinul în special către țările dezvoltate. România a estimat un număr necesar de 3 milioane de vaccinuri. La un preț per doză de 7 euro, costul total ar fi atins 21 de milioane. Dar producătorii aveau deja contracte cu țările menționate mai sus. În acel moment, ca și în multe alte momente de criză, salvarea a venit de la… Institutul Cantacuzino.
Planul pe care l-am propus la 4 ianuarie 2006, proiectul început „pentru o durată de 3 ani”, și-a demonstrat valoarea. Astfel, în 2009, având o arie modernizată de producție, prin Institutul Cantacuzino, România produce vaccin gripal pandemic H1N1, la doar 6 luni de la debutul pandemiei (fiind a 7-a țară producătoare în Europa și a 12-a în lume) (Figura 12). În timpul unui singur eveniment epidemiologic major, Institutul Cantacuzino aduce la bugetul statului român o economie care acoperă integral împrumutul de la Banca Mondială. Un adevărat studiu de caz, prea puțin cunoscut, prea puțin înțeles, prea puțin respectat. În vremuri de criză, trebuie să te poți descurca având resurse proprii.
4.4. Istoria trebuie să continue
În 1982, Institutul Cantacuzino realiza peste 300 de produse, între care 69 încadrate în grupa I, vaccinuri. Între produsele din grupa I amintim: anatoxina difterică purificată și adsorbită (ADPA), anatoxina tetanică purificată și adsorbită (ATPA), anatoxina diftero-tetanică purificată și adsorbită (bivaccin), aerodin, bronhodin, imunostimulent „Corynebacterium parvum”, polidin, trivaccin diftero-tetano-pertussis (DTP), vaccin BCG liofilizat, vaccin BCG lichid pentru imunoterapie, vaccin antigripal inactivat și purificat, vaccin antipiocianic, vaccin polimicrobian, vaccin antipoliomielitic oral monovalent tip I, vaccin antipoliomielitic oral trivalent, vaccin antirabic inactivat, vaccin antirujeolos viu, vaccin antistafilococic, vaccin antivariolic etc. Grupa a II-a includea imunoglobuline și seruri terapeutice (gamaglobulină, globulină antialergică, histaminoglobulină, ser antidifteric purificat și concentrat, ser antirabic purificat și concentrat, ser antitetanic purificat și concentrat etc.). Din grupa a III-a (produse imunobiologice pentru diagnostic) făceau parte PPD I.C. 65 de 2 UT și 10 UT. Grupa a IV-a (produse biologice pentru diagnosticul de laborator) includea 116 de produse, ultimele 3 fiind grupa a V-a (medii pentru culturi celulare), grupa a VI-a (medii pentru diagnostic bacteriologic) și grupa a VII-a (alte produse). Lecturând lista din „Nomenclatorul produselor 1982” (Figura 13), găsim foarte multe produse interesante și utile, chiar înainte ca Institutul să fi produs și Cantastim.
Institutul continuă să producă SOD (superoxid dismutază), orostim, medii de cultură. De menționat și participarea Institutului Cantacuzino la „medicina personalizată” prin prepararea (la solicitarea persoanelor cu infecții cronice, infecții repetate, infecții rezistente față de antibiotice și chimioterapice și doar în cazul unei solicitări din partea medicului curant) de autovaccinuri (30).
4.5. Acoperirea vaccinală
Dacă în istorie, urmând îndemnul diriguitorilor de sănătate, exemplul medicilor și asistentelor medicale de la nivel național și până la ultimul cătun, având sprijinul profesorilor și învățătorilor, se atingea un nivel al acoperirii vaccinale de 95% sau chiar și peste 95%, situația actuală s-a modificat dramatic. Până în 1990, Institutul Cantacuzino acoperea necesarul recomandat de OMS pentru programele naționale de imunizare.
În unul dintre rapoartele cu privire la acoperirea vaccinală, datele la vârsta de 12 luni sunt prezentate în Figura 14, tabel extras din raport (Hib – vaccin împotriva infecțiilor cu Haemophilus influenzae tip b, RRO – vaccin împotriva rujeolei, rubeolei și oreionului).
- În loc de încheiere
Există o tradiție, există o istorie, există atât de multe realizări obținute cu efort, cu străduință. Profesorul a trasat magistral rolurile pe care Institutul trebuie să le îndeplinească, integral, în spirit cantacuzinist. Ce altă dovadă de geniu, de formidabilă intuiție, dar și de mesaj testamentar ar putea înlocui cuvintele sale: „Prevenirea îmbolnăvirilor, controlul bolilor infecțioase și sănătatea publică sunt, în primul rând, o problemă de siguranță națională și, în al doilea rând, o problemă de ordin economic”.
Bibliografie:
- Hogea MO, Popa MI. Hippocrates: the duty of understanding our predecessors. Roum Arch Microbiol Immunol. 2024;83(4):251-253.
- Plotkin SL, Plotkin SA. A short history of vaccination. IN Plotkin’s Vaccines, 8th Edition. Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM, Plotkin SA, editors. Elsevier. 2024: 1-16.
- Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults. Nature. 2020;586:589-593.
- Bärnighausen T, Bloom DE, Cafiero-Fonseca ET, Carroll O’Brien J. Valuing vaccination. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(34):12313-9.
- https://publichealth.jhu.edu/ivac/2025/economic-impact-of-the-ongoing-measles-outbreak
- https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/73/wr/mm7331a2.htm
- https://publichealth.jhu.edu/2025/the-health-and-economic-benefits-of-vaccines
- Ozawa S, Clark S, Portnoy A, et al. Return on investment from childhood immunization in low- and middle-income countries. Health Affairs. 2016;35(2):199-207.
- Popa MI. The Cantacuzino Institute and Health Law. Roum Arch Microbiol Immunol. 2021;80(1):81-89.
- Popa MI. Where pathology, microbiology, and virology converge: Professor Victor Babeş. Roum Arch Microbiol Immunol. 2021;80(2):179-188.
- Institutul Cantacuzino. 90 de ani de excelență pentru sănătate. Total Publishing. 2012:7-8.
- Tăutu Petre. Ion Cantacuzino. Ed. Tineretului. 1965.
- Iftimovici R. Istoria universală a medicinei și farmaciei. Ed. Acad. Române. 2008.
- Ciufecu C, Neguț M, coordonatori. Profesorul Cantacuzino. Personalitate de excepție în conștiința poporului român. 1863-2013, 150 de ani de la naștere. Total Publishing. 2012:5-159.
- Popa MI. Profesorul Ion Cantacuzino. O școală de microbiologie … o școală de medicină … Infectio.ro. 2013;35(3):3.
- https://www.youtube.com/watch?v=gnhQPFMK8GU&t=42s
- Popa MI. Personalitatea Profesorului Cantacuzino. Viața Medicală. 2017;48:6.
- Iftimovici R. Călătorind cu Mihai și Alexandru Ciucă. Ed. Acad. Române. 2018.
- Alexandrescu V. Profesorul Ion Cantacuzino. Centenarul Marii Uniri 1918-2018. Ed. Medicală. 2018.
- Popa MI. Ion Cantacuzino, personalitate de nivel mondial. Viața Medicală. 2024;1770(2):5.
- Popa MI. Din nemărginita moștenire lăsată de Profesorul Cantacuzino. Viața Medicală. 2024;1782(14):5.
- Dan Riga D, Riga S, Man V. Nicolae Milescu Spătarul – strămoșul laureatului Nobel Ilia I. Mecinikov. Partea II. Viața și opera științifică a lui Ilia I. Mecinikov; 16 mai 2011 – 166 de ani de la nașterea savantului european. Studii de știință și cultură. 2011; VII(4):249-260.
- Popa MI. De ce este important să protejăm Institutul Cantacuzino. Viața Medicală. 2019;1538(30):4-5.
- Popa MI. Institutul Cantacuzino, reper european în istoria cercetării și producției de seruri și vaccinuri. Rom Med J. 2020;LXVII(supppl.3):60-72.
- Popa MI. Evoluția și dezvoltarea Institutului Cantacuzino. Rom Med J. 2021;LXVIII(Suppl. 3):42-55.
- Popa MI. Institutul Cantacuzino – instituție strategică pentru sănătatea publică. Rom Med J. 2021;LXVIII(Suppl. 3):56-70.
- Popa MI. O soartă nouă pentru Institutul Cantacuzino. Viața Medicală. 2017;1437(31):1.
- Ion-Nedelcu N, Craciun D, Pitigoi D, Popa M, et al. Measles elimination: a mass immunization campaign in Romania. Am J Public Health. 2001:91(7):1042-1045.
- https://ec.europa.eu/world/avian_influenza/docs/06_05_beijing_declar_060118.pdf
- Popa MI. Autovaccines: a concern for over 50 years at the Cantacuzino Institute. Roum Arch Microbiol Immunol. 2024;83(4):211-213.
- https://insp.gov.ro/centrul-national-de-supraveghere-si-control-al-bolilor-transmisibile-cnscbt/analiza-date-supraveghere/
