În acest an, la “olimpiada” luptei împotriva cancerului care este reprezentată de Congresul Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO), care a avut loc la Chicago între 3 – 7 iunie, am avut plăcerea de a-l intervieva pe unul din cei mai titrați oncologi din țara noastră, prof. Tudor Ciuleanu, specialist recunoscut și pe plan internațional. Am vorbit despre imunoterapie, ultimul arsenal venit pe frontul luptei de decenii pe care omenirea o duce contra cancerului, despre terapia țintită și terapia clasică, cu avantaje și dezavantaje, despre noutățile de la ASCO și despre locul pacientului român în această ecuație – cât de aproape sau de departe este de tratament, de viață sau de moarte. Cu luciditate, cu calm, pertinent, dar și cu pasiune. Și în aceeași după-amiază l-am văzut pe vice-președintele american Joe Biden încurajându-i, lăudându-i pe oncologi, fiind aproape de ei, electrizând o sală și lansând programul Cancer Moonshot Initiative – un program pentru cucerirea cancerului tot așa cum a fost cucerită și Luna, acum aproape 50 de ani.
Pare un moment de cotitură în tratamentul cancerului, putem spune acest lucru referitor la imuno-oncologie?
Cred că da, putem spune că este un moment de cotitură. Este un moment în care s-au acumulat foarte multe cunoștințe atât de cercetare fundamentală, aduse de cercetarea genomică și proteomică și de tehnologia care a avansat foarte mult încât putem secvenția adn-ul, găsi mutațiile și caracteriza genomul uman și, pe de altă parte, avem un progres în ultimii zece ani prin terapiile moleculare țintite. Aceste terapii urmăresc niște ținte precise în celula tumorală, o serie de mutații la nivelul acidului dezoxiribonucleic, și avem deja o gamă foarte largă de medicamente intrate o practică care realizează o terapie personalizată sau medicina de precizie – e termenul care se folosește mai nou.
Pe de altă parte, ultimul venit în progresele din oncologie este imunoterapia oncologică. Imunoterapia oncologică împlinește cinci ani de când a intrat în practica clinică curentă, prin înregistrarea unui medicament care este un inhibitor al punctelor de control imun în terapia melanomului malign. Îl avem deja în terapie de cinci ani – ipilimumabul – un agent anti-CTLA-4. Alte studii s-au finalizat și a apărut o a doua generație de agenți imuno-oncologici, care sunt agenți anti-PD-1 – PD-L1. Acești agenți au doi reprezentanți autorizați în Europa, nivolumabul și pembrolizumabul, care sunt înregistrați atât în melanomul malign cât și în cancerele pulmonare non-microcelulare. Progresul a fost foarte rapid.
Care e diferența dintre cele două generații?
Ca să înțelegem mai bine fenomenul aș face o paralelă cu o bătălie aeriană, în care avionul de luptă este limfocitul T. Pentru a pregăti această bătălie avem nevoie de informații – unde e câmpul de luptă și care sunt țintele. Această pregătire a misiunii de luptă o putem translata în cazul limfocitului T, care are o fază de pregătire a răspunsului imun, în care celulele purtătoare de antigene tumorale prezintă aceste antigene limfocitului, acesta le recunoaște și le trece în memoria lui, pentru că limfocitul T este o celulă cu memorie care ori de câte ori va întâlni aceste antigene în corp va reacționa. Va găsi aceste antigene în celulele tumorale. Ca și pregătirea pentru luptă, acest răspuns informează pilotul asupra misiunii de zbor. Cam asta înseamnă faza de pregătire. Pe de altă parte, avionul este înarmat cu rachete – unele clasice, unele ghidate prin laser, prin infraroșii… Cam așa este și la limfocitul T. El poate reacționa prin mecanisme directe – ca lansarea unor bombe neghidate, dar și prin mecanisme mai inteligente, prin care recunoaște anumite antigene pe care le captează și le distruge, distrugând astfel celula tumorală. Această fază de pregătire este numită PRIMING Phase – Faza de pregătire, de antrenare.
Aici intervine antigenul CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4), care este antigenul 4 al limfocitului T citotoxic, și aceasta este prima generație de terapie imuno-oncologică modernă. Imunoterapia e foarte precisă și se realizează prin anticorpi monoclonali, molecule foarte complexe, molecule biologice care blochează aceste puncte de control ale imunității.
Am spus de acest prim punct de control al imunității, CTLA-4, care este la nivelul limfocitului T – avionul de luptă. Când acest CTLA-4 este stimulat atunci el oprește misiunea de luptă. Deci deși limfocitul a fost informat și pregătit, află că se anulează misiunea de zbor. Acum, medicamentul ipilimumab, care este un agent anti-CTLA-4, blochează acest locaș, acest CTLA-4, și astfel celula tumorală prin semnalele pe care le trimite nu mai poate inhiba misiunea de zbor. Și avionul decolează – limfocitul se multiplică, vine o escadrilă și pleacă să găsească celula tumorală. Agenții de generația a I-a sunt cei care acționează pe faza de pregătire a răspunsului imun și deci opresc inhibarea misiunii – blochează inhibiția, stimulând de fapt răspunsul imun.
Pleacă avionul, ajunge la celula tumorală și lasă bombele – specifice și nespecifice. Această fază iar poate fi anihilată de celula tumorală, pentru că la nivelul limfocitului T există un receptor numit PD-1 (Programed Death – moartea programată) care reacționează cu un ligand situat sau pe celulele imune sau pe celula tumorală – PD-L1 (ligandul morții programate). Când se produce acest cuplaj iar se inhibă răspunsul imun. E ca și cum celula tumorală blochează răspunsul imun și zice: Stop, nu bombardați aici! Și atunci avionul se întoarce la bază deși avea informația, era înarmat, dar s-a răzgândit. Cam asta face acțiunea PD-1 – PD-L1, are o acțiune inhibitoare asupra Fazei efectorii (Effector Phase) a răspunsului imun. Aceste medicamente pot bloca fie antigenul PD-1, care e pe limfocit, fie antigenul PD-L1, care e pe celula tumorală sau pe alte celule imune, astfel încât nu se mai întâlnește PD-1 cu PD-L1 și se stimulează faza efectorie a răspunsului imun. Din nou: inhibi inhibitorul, activând astfel răspunsul efector. Aceștia sunt a doua generație de agenți imuno-oncologici, care acționează pe faza efectorie a răspunsului imun. Avem aici nivolumabul și pembrolizumabul, ambii agenți anti PD-1. Mai sunt și alți agenți care sunt în dezvoltare și vin cu viteză foarte mare, tremelimumab care e un medicament anti CTLA-4, sau durvalumab, atezolizumab și avelumab, medicamente anti-PD-L1, toate în dezvoltare în diverse tipuri de tumori și probabil că în scurtă perioadă o să îi avem autorizați. De fapt în SUA atezolizumab a fost înregistrat în cancerul de vezică urinară. Foarte probabil că în scurt timp o să vină aceste autorizări și în Europa, că în SUA în vezică și în limfom deja există.
În acest an ce v-a atras atenția la Congresul ASCO (American Society of Clinical Oncology) ca și noutăți?
ASCO este o olimpiadă a oncologiei, cred că anul acesta au fost 37.000 de participanți. Sunt prezentate vreo 5000 de lucrări științifice care reprezintă rodul studiilor clinice. Țin să subliniez că acesta e singurul motor prin care se poate autoriza un medicament și se poate progresa în cancer. Și asta în folosul pacienților, pentru că nu poți autoriza un nou medicament până nu ai demonstrat superioritatea și siguranța lui prin studii clinice.
Practic, lumea medicală oncologică se “adapă” de la ASCO și această hrană îți ajunge un an, până apar lucrurile cele mai importante cu care iei cunoștință și te gândești la ele și le pui în practică – ce poți pune în practică – pentru că este o întârziere între ce se cunoaște și ce se poate face, din păcate. Participând chiar minut de minut în sălile de conferință nu poți acoperi decât o cincisprezecime din ceea ce se petrece simultan la Congres, și va trebui să îți iei rezumatele și să citești încă multă vreme de acum încolo.
Aș spune că mi-a atras atenția această bătălie între tratamentele moderne, țintite, și imuno-oncologia. Chimioterapia clasică a rămas o cenușăreasă la ora actuală pentru că s-au produs puține modificări aici, însă eu cred că nu putem avea un câștigător. Avem însă situații particulare: atunci când există o mutație care capătă o importanță foarte mare, o mutație driver, care preia conducerea în tumoră, atunci mergem pe terapia țintită. Avantajul ei e că are o rată foarte mare de răspuns, peste 70% dintre pacienți se vor ameliora imediat. Iar acolo unde ai un volum mare tumoral, metastaze, poți spera la o ameliorare imediată. Și în practica mea am avut terapii țintite care au fost în remisiune completă pentru cinci ani. Dar, din păcate, la ora actuală nu sunt posibile vindecări cu aceste terapii țintite, chiar dacă beneficiul este extraordinar la acești pacienți. Pe de altă parte, celulele canceroase au capacitatea de a se furișa, capătă rezistență față de anumite medicamente, capătă mutații noi care le fac refractare la medicamentele la care inițial au fost sensibile. În terapia țintită eu văd un progres foarte mare în a combate mutațiile de rezistență care apar. E un progres pentru că putem oferi una, două, trei linii de terapie țintite.
Pe de altă parte, mulți pacienți nu au aceste mutații și acolo putem interveni prin chimioterapia clasică, care este o valoare și la ora actuală, nu trebuie să o considerăm depășită, dar avem și o armă nouă, terapia imunologică. Menționez că terapia imunologică poate fi activă și la cei cu mutații, și la cei fără mutații. Dar la cei fără mutații driver nu avem o terapie țintită care să le fie potrivită și atunci apare această superioritate a imunoterapiei față de chimioterapia clasică.
Partea de terapie imunologică, prin amploarea studiilor care se fac, a depășit chiar partea terapiilor țintite și lupta este de fapt o selecție a tratamentului care e mai potrivit pentru pacientul respectiv. Tendința e de a combina aceste tratamente.
Este viitorul, poate, în aceste combinații?
Probabil că viitorul este în aceste combinații. Pot fi făcute între agenți imunologici de generația I-a sau a II-a, și aici s-a constatat că beneficiul este în general superior. Problema care apare e toxicitatea, pentru că asociind doi agenți imunologici – și avem experiență în cadrul studiilor clinice în desfășurare – cam la unul din trei pacienți după un timp trebuie să te oprești din cauza toxicității. Probabil că viitorul va rafina cele mai bune combinații și cele mai puțin toxice. Prin aceste asocieri rezultatele sunt mult mai bune, însă toxicitatea crește. E nevoie de un echilibru, aici nu avem încă un răspuns definitiv.
Pe de altă parte se poate asocia – și sunt aici multe studii în curs, nu avem încă un răspuns – imuno-oncologia cu chimioterapia clasică. Ar fi interesantă asocierea între agenții țintiți și imuno-oncologie, însă și aici se pare că toxicitățile sunt destul de importante. Pe de altă parte s-a văzut că asocierea între imunoterapie și radioterapie e benefică, încât după încheierea imunoterapiei, dacă se face radioterapie pentru un organ se poate obține regresie în alte metastaze care nu au fost iradiate, prin așa-numitul efect abscopal. Se pare că radioterapia eliberează anumite antigene și reinițiază răspunsul imun. Și atunci e o foarte interesantă cooperare între radioterapie și imuno-oncologie. Nu știm ce va aduce viitorul, pentru că acum zece ani nimeni n-ar fi spus că inhibitorii punctelor de control imun vor fi atât de discutați. Sunt lucruri complexe, viitorul le va mai peria și vom vedea ce rămâne din acestea.
Ne apropiem de fapt de vindecarea cancerului?
Ne apropiem și ne-am apropiat de fapt demult. Sunt cancere localizate care se pot vindeca prin simpla chirurgie, dacă sunt suficient de devreme surprinse. Sigur că există recăderi, boala care progresează și nu ajungi la controlul ei prin terapii locale și ai nevoie de terapii sistemice. Boala sistemică a început să fie vindecată prin chimioterapie prin anii ‘70 – se vindeca limfomul Hodgkin. Cancerele testiculare, chiar metastatice, se vindecă cu chimioterapie și de atunci nu s-a mai progresat foarte mult, aceeași chimioterapie îi vindecă și astăzi pe cei cu tumori germinale testiculare. Pe lângă chimioterapia clasică a venit terapia țintită, care a mărit mult paleta cancerelor care pot fi vindecate prin tratamentele sistemice moderne.
Ultimul venit e imuno-oncologia, care are o posibilitate foarte largă pentru că a restaura imunitatea este o nevoie generală în cancer. Dacă poți să o faci în mod eficient atunci teoretic ai putea avea o armă serioasă în multe cancere. Nu în toate, pentru că până acum au fost demonstrate rezultate în cancerele care au o încărcătură mare de mutații, în melanom, în cancerul pulmonar fără celule mici și în cancerul renal. Dar sunt studii peste tot.
Sunt cazuri pe care deja le putem vindeca chiar și în fază metastatică, sunt cazuri pe care nu le putem vindeca. Și aici, în cele mai refractare cancere la chimioterapia clasică, sau în cele în care nu avem terapii țintite de niciun fel, imunoterapia poate să aducă o soluție. În melanom deja există pacienți cu peste 10 ani de urmărire tratați cu agenți imunologici de generația I-a anti-CTLA-4. Sunt 20% dintre pacienți care au ajuns la 12 -13 ani de remisiune fără să mai fi făcut recăderi. Eu zic că deja putem vorbi de vindecare. Sigur că nu poți oferi certitudinea asta pacientului. Probabil că așa este mai prudent, până se va acumula experiență în prelungirea supraviețuirii, dar vindecarea este aici. Poate că un minus al imunoterapiei este faptul că nu avem încă un biomarker pentru bolnavii care vor beneficia de terapie – la terapiile țintite avem, știm care sunt bolnavii care vor beneficia și cei care nu încă dinainte de a începe tratamentul. Avem PD-L1 care este pe celulele tumorale, dar este și nu este bun – pare că nu este constant în timp, crește în anumite situații, scade în altele, rezultatele sunt destul de contradictorii. Dar pare să fie unanim că o expresie bogată a acestui biomarker se corelează cu un răspuns mai bun la imunoterapie. Dar eu nu pot să exclud un pacient de la tratament pentru că nu are expresie deloc a PD-L1, pentru că sunt pacienți fără expresia PD-L1 care au răspuns la tratament. Deci nu poți să le iei această șansă pacienților. Încă nu avem un marker foarte bun în imuno-oncologie, dar probabil că și aici viitorul va aduce clarificări.
Unde suntem noi, în România, cât este de departe pacientul român de aceste tratamente?
Pacientul român în ceea ce privește studiile clinice este aici, la ASCO. În măsura în care există o atmosferă bună și cei care produc aceste medicamente au încredere în cercetarea clinică din România – și până acum au avut – și atâta vreme cât și pacienții au încredere în onestitatea medicilor și în adevărul pe care îl aduc aceste studii clinice, vor înțelege că cel mai bun tratament îl pot avea în cadrul acestor studii clinice. Fac o paranteză – în urmă cu 25 de ani, când lucram în Franța, la Institutul Gustave Roussy, nu mai mult de 5% din pacienți erau tratați în afara studiilor clinice. Practic 95% intrau în studii clinice – aveau încredere că beneficiază de cea mai bună îngrijire pentru că sunt multiplu controlate – de auditori, de ANMDM la aprobarea Protocolului de tratament, de Comisiile de etică locală, națională. Apoi trebuie să faci evaluări tomografice la intervale clare, pe care nu le-ai face probabil în practica de rutină, din considerente multiple. Chiar brațul standard beneficiază de cele mai bune tratamente existente la ora actuală pe piață, iar brațul explorator este cel cu noul tratament, cu șanse de a mări beneficiile. În niciun caz acestea nu sunt în detrimentul pacientului. Avem o experiență mare cu acești anticorpi monoclonali, și suntem din acest punct de vedere bine văzuți de comunitatea internațională,.
Din punct de vedere al accesibilității la medicamentele noi prin Programul de oncologie și la nivelul Casei, aici nu stăm foarte bine pentru că sunt relativ puține medicamente țintite și încă nu sunt medicamente imuno-oncologice rambursate, deși sunt autorizate. Odată ce sunt autorizate în Europa sunt autorizate și în România, teoretic le putem folosi, dar practic nu pentru că nu sunt compensate. A fost o perioadă foarte lungă de stagnare între 2008 și 2015 în care nu au mai intrat molecule noi, în 2015 au intrat o serie de molecule noi, în special în hematologie dar și în tumorile solide, care sunt foarte binevenite.
Pe de altă parte tot apar altele și altele; este un ritm mai rapid ca oricând. Și aici se impune o conlucrare între toți cei responsabili – politica guvernamentală, ANMDM, CNAS, medici, pacienți, asociații – cu toți sunt interesați ca pacienții să trăiască cât mai mult și cu o calitate a vieții cât mai bună. Dar trebuie să fim realiști și să acceptăm că aceste tratamente inovatoare sunt și foarte scumpe. Se spune uneori în lumea medicală că ele nu au toxicitate foarte mare administrate la pacient, dar au o toxicitate financiară pentru sistem. Trebuie găsite soluții, resurse, nu sunt eu cel mai potrivit să le găsesc pentru că sunt medic și știu că pacienții pot beneficia de ele.
Chiar și acum noi, ca oncologi, suntem onorați că azi, la ASCO, va veni vicepreședintele american, Joe Biden, care va prezenta programul Casei Albe de atac împotriva cancerului, Moonshot Initiative, un program similar cu acela care a dus la cucerirea Lunii. E aceeași ambiție de a cuceri ultima redută a cancerului, să producem medicamente noi care să rezolve toate cazurile de cancer. S-a considerat că acum cercetarea și sinteza de medicamente au mers atât de exploziv înainte încât există premisele vindecării tuturor cancerelor. Însă pentru a ajunge la succes va trebui să aplicăm ceea ce ASCO a sugerat, acea înțelegere colectivă – un adevărat motto al acestei ediții – care să reunească medici oncologi, investigatori, companii farmaceutice, guverne. Și cu toții să fim alături de pacienți.
