Dr. Valeru Lupu, medic primar pediatru, doctor în ştiinţe medicale, de la Spitalul Judeţean din Vaslui, oferă perspectiva clinicianului care se confruntă cu lipsa de mijloace şi este nevoit să facă alegeri şi cât de mult bine poate în limita unor bugete extrem de strânse, cu care confraţi din alte state cu greu s-ar descurca. Deşi s-au făcut progrese în tratamentul hemofiliei, sunt încă multe de făcut: o doză corespunzătoare de factor de coagulare, evaluarea bolnavului hemofilic şi un centru specializat pentru artroza hemofilică.
Acest interviu are loc şi pentru a marca Ziua Internaţională a Hemofilicului, 17 aprilie. Ce puteţi să ne spuneţi despre hemofilie şi ponderea ei în România?
Hemofilia este cunoscută încă din antichitate, chiar cu 3.000 de ani î.e.n. Vorbim de două tipuri de hemofilie – A şi B. Pentru hemofilia A factorul VIII este cel deficitar, pentru Hemofilia B factorul IX. Boala a fost definită ca entitate nosologică încă din sec al XIX-lea, de Otto, iar apoi Schoelein o defineşte ca “hemofilie”. Dar abordarea terapeutică şi practică a acestei boli a fost posibilă din secolul al XX-lea.
Pentru România, boala are o pondere asemănătoare ca şi în celelalte ţări. E vorba de un caz la 10.000 de locuitori, ceea ce înseamnă că avem 1800-2200 de bolnavi. Incidenţa acestei afecţiuni este relativ constantă de-a lungul timpului. Ea rămâne o entitate care are o transmisie genetică demonstrată astăzi, pentru că anomalia se află pe cromozomul X. Bărbaţii fac boala, iar femeile sunt purtătoare.
La ora actuală există posibilităţi de abordare efectivă a bolii. S-a trecut de la stadiul în care boala se trata prin administrare de sânge, preparate de sânge până la concentrate de factori ai coagulării, la etapa administrării factorului VIII recombinant realizat prin inginerie genetică, care a însemnat un progres extraordinar. Din nefericire aceşti bolnavi nu sunt cuprinşi într-un Registru Naţional.
Există în România două centre “de excelenţă”, la Bucureşti şi Timişoara, care însă nu ştim din ce motive nu au ajuns la un consens în a realiza un Catalog Naţional, absolut necesar, şi la o abordare unitară a profilaxei hemofiliei şi a tratamentului sângerărilor.
Ce putem face pentru a avea cât mai puține cazuri?
Boala are o constanţă în evoluţia ei. Există două modalităţi de realizare: prin transmisie genetică, deci printr-un “pedigree” în care boala se transmite din generaţie în generaţie, mama – purtătoare, iar bărbatul – cel care face boala. Mai există aproximativ 20-30% din cazuri care apar ca mutaţii spontane – greu de explicat de ce şi cum – dar odată mutaţia spontană apărută, ea se va transmite din generaţie în generaţie. Astfel, numărul de bolnavi se menţine constant de-a lungul timpului.
Tratamentul bolii este încă de domeniul cercetării – corecţia genică: prin inginerie genetică, la nivelul cromozomului X, se realizează introducerea unei gene care poate fi obţinută pe cale artificială, care ar putea realiza vindecarea definitivă a bolii. Intervin două aspecte: în hemofilie este vorba de absenţa genei producătoare de factor VIII, situată pe cromozomul X, dar există şi gene reglatoare situate pe cromozomii somatici care determină nivelul producerii de factor VIII. Când acest factor somatic lipseşte avem de-a face cu boala Von Willebrand, un deficit al coagulării plasmatice cu aproximativ aceleaşi manifestări ca şi hemofilia A. Ingineria genetică va rezolva probabil în timp această situaţie, dar boala va rămâne probabil cu constanţa cu care s-a manifestat de-a lungul secolelor. Până una-alta însă ceea ce avem la îndemână reprezintă un progres fantastic. Factorul VIII s-a descoperit ca structură în 1963, factorul IX în 1970, dar din acea perioadă s-a putut institui o manieră de abordare terapeutică a bolnavului care sângerează.
Sunteţi coordonatorul Programului de Hemofilie în judeţul Vaslui. Cu ce probleme vă confruntaţi?
Coordonez acest program din 1998, când a devenit valid şi activ la nivel naţional. Ca orice început, a fost greu şi aici. Înainte de toate mi‑am constituit baza de date. Am căutat în judeţ – prin unităţile de profil – bolnavii de hemofilie, i-am centralizat, i-am fişat şi am solicitat în baza prevederilor Programului factor VIII pentru a institui profilaxia sângerărilor. Nu se poate vorbi de o adevărată profilaxie pentru că asta înseamnă inginerie genetică, corecţia genică. De fapt, profilaxia pe care o putem face în boala hemofilică este profilaxia sângerărilor, şi aceasta nu se poate realiza decât prin asigurarea unui nivel acceptabil de factor VIII care să permită un anumit nivel de coagulabilitate a sângelui, astfel încât orice traumatism, agresiune sau eveniment ce ar putea afecta circulaţia să nu conducă la sângerări importante. Una dintre probleme, pentru zona Vaslui, a fost întotdeauna finanţarea. Trebuie să acceptăm faptul că suntem o ţară săracă. Sunt programe care sunt extrem de costisitoare, dar benefice, şi absolut necesare dacă vrem să intrăm în grupul ţărilor care se respectă! În cadrul acestor programe hemofilia este un program de mare necesitate. Şi atunci am încercat ca în limitele finanţării – nu chiar precare, dar la limită – să asigur un nivel de securitate al acestor bolnavi. Sigur că banii au fost întotdeauna limitaţi şi atunci, fară discriminare, am încercat să oferim fiecărui bolnav tot ce se poate.
În ultimul timp chiar mi-am permis să fac o anumită diferenţiere între bolnavii care sângerează mai mult, cărora să le dau o cantitate ceva mai mare faţă de ceilalţi, marea majoritate, care primesc nu o doză modică, ci la limita inferioară a necesarului. La ora actuală pot să spun că asigur 1% până la 2% din necesar, suficient pentru ca bolnavul – în condiţiile în care nu suferă un traumatism şi nu este supus unei agresiuni – să poată face faţă nevoilor de coagulare a sângelui. Aici, lucrurile sunt discutabile. Pe plan mondial există opinii diferite, există trei modalităţi de abordare sub aspect profilactic al acestei boli. Un model este cel suedez, care presupune doze mari de factor VIII, ce poate ajunge până la 9 unităţi/kgc – ceea ce înseamnă extraordinar de mult şi, sub aspectul finanţării, este greu de suportat.
Al doilea model este modelul olandez şi cel german, în care se merge cu o doză moderată, între 4 şi 6 unităţi/kgc.
Al treilea este modelul nostru, mult mai redus, cu 1-1,5 unităţi/kgc. Paradoxală poate este observaţia pe care am făcut-o de-a lungul timpului: chiar cu mijloacele acestea limitate, cu doza asta redusă, am reuşit să stăpânesc fenomenele hemoragice. Astfel încât din momentul în care am preluat lotul de bolnavi până astăzi, datorită profilaxiei, am reuşit să reduc ponderea sângerărilor la mai puţin de un sfert faţă de cât era înainte. Bolnavii care au fost supuşi profilaxiei, dacă nu au avut artoza hemofilică, nici nu au făcut-o, chiar sub doze atât de mici. Iar celor care aveau deja artroza hemofilică nu li s-au agravat leziunile. Prin urmare, plec de la o constatare – empirică – că dacă îi pot administra bolnavului un minim de 1-2 unităţi pe săptămână/kgc, securitatea îi este asigurată. Bineînţeles, în baza unor măsuri, în baza unei educaţii, poate să şi le şi asume – adică poate să se ferească de munci traumatizante, de agresiuni, de căderi, de loviri, de tăieri şamd, care, desigur, deschid poarta sângerărilor. Aş mai face o precizare: din numărul avansat de mine ca pacienţi la nivelul ţării, o parte prezintă forme severe, care au un procent de factor VIII circulant sub 1%. Profilaxia ţinteşte acest grup. Mai sunt formele moderat severe în care titrul de factor VIII este între 1 – 2%, formele medii până la 5% şi formele uşoare între 5 – 20%, care reprezintă cam 15% din total. Formele severe sunt între 25 – 40%, formele moderat severe la 20%, formele medii 30%, formele uşoare între 20-25%. Pe acestea nu întotdeauna le ştim, pentru că dacă nu sângerează nu ajung în evidenţă. Mai sunt formele inaparente, care nu se diagnostichează niciodată. Ca o observaţie – la formele severe, dacă reuşim să ridicăm procentul factorului VIII circulant la peste 1%, deja i-am asigurat bolnavului un grad de securitate. Cu condiţia ca el să nu se expună agresiunilor, muncilor fizice solicitante sau traumatismelor.
Câţi pacienţi cu hemofilie aveţi în tratament?
Am 24 de pacienţi, între care 6 copii. Dintre aceştia 22 sunt cu hemofilie A şi doi cu hemofilie B.
Ce măsuri ar trebui luate pentru îmbunătăţirea calităţii vieţii acestor pacienţi?
Întâi de toate, pacienţii trebuie cunoscuţi şi incluşi într-un program de profilaxie. Al doilea, trebuie să beneficieze efectiv de profilaxie, chiar dacă la un nivel mai limitat, limitele fiind impuse de fapt de aspectul financiar. Problema este să existe o continuitate în profilaxie, adică o cantitate de factor VIII care să fie administrată iterativ fie săptămânal, fie de două – trei ori pe săptămână. Problema este ca aceşti bolnavi să aibă un minim de factor VIII care să le fie administrat şi să se renunţe definitiv la profilaxia “on demand”, adică la nevoie, atunci când bolnavul sângerează. Deja este prea târziu.
În unele state din UE medicaţia este eliberată prin farmaciile cu circuit deschis. Ar fi aplicabil şi în România?
Cred că gestionarea acestui program trebuie făcută de o persoană competentă, cu pregătire şi experienţă. Pe de altă parte cred că acest program trebuie manageriat de o instituţie, Centrul de Transfuzii sau Spitalul Judeţean. Distribuirea acestui medicament trebuie făcută prin farmacii cu circuit închis din două motive: asigură o continuitate a aprovizionării prin serviciul de achiziţii al spitalului. Farmaciile de circuit deschis nu se aprovizionează cu medicamente scumpe pentru care nu au garanţia desfacerii în timp rezonabil. Nu putem lăsa la latitudinea pieţii coordonarea acestui program. Farmacia cu circuit închis poate asigura acel necesar în baza unei comenzi şi a distribuirii echitabile. Rămân la ideea unui coordonator la nivel de judeţ şi a unei farmacii de circuit închis. Şi supravegherea, şi coordonarea sunt mult mai facile.
Într-o a doua etapă ar trebui, pentru o bună profilaxie, şi o evaluare. La capitolul “evaluarea bolnavului hemofilic” avem un mare minus: bolnavul hemofilic în România nu este evaluat! Cu toate străduinţele pe care prof. Margit Şerban de la Timişoara le depune, nu se asigură o supraveghere în totalitate a lotului de bolnavi. Boala, odată diagnosticată, este pentru toată viaţa. Dar există riscul apariţiei anticorpilor inhibitori de factor VIII, şi atunci profilaxia poate “zădărnici” evoluţia bolii, prin faptul că pe măsură ce dai factor VIII creşte titrul de anticorpi şi mai rău faci… Aceşti bolnavi trebuie periodic evaluaţi sub aspectul apariţiei anticorpilor inhibitori de factor VIII. A doua chestiune este evaluarea periodică a artrozei hemofilice. Hemofilia are doi markeri majori: unul este sângerarea, a cărei profilaxie poţi să o faci prin factor VIII, al doilea este artroza, sângerarea articulară – artroza hemofilică, invalidantă şi progresivă pe măsura sângerărilor. Din cei 24 de bolnavi pe care îi am, 17 sunt cu grad de handicap de gradul 1 – sunt asistaţi sociali, cu însoţitor şi handicap major.
S-ar putea înfiinţa centre zonale. Infrastructura există, fiecare regiune are un centru universitar tradiţional. Toate aceste centre ar putea – pentru că nuclee de hematologie au – să asigure o evaluare periodică a bolnavilor. Evaluarea ar fi sub cele două aspecte menţionate, la care se poate adăuga şi un al treilea – bolnavul hemofilic, cel puţin de la o anumită vârstă, este purtător de boli cronice – hepatita B, C, HIV/SIDA. Asta deoarece înainte de 1998 abordarea hemofiliei în România era doar la apariţia episodului hemoragic, prin administrare de sânge proaspăt, de plasmă proaspătă sau de plasmă liofilizată, criogenat (o formă de plasmă) şi PCC – un complex de factori ai coagulării care se administra atunci. Din 1998, incidenţa hepatitei B, C sau a HIV/SIDA a dispărut, pentru că se administrează factor VIII recombinant, care permite o profilaxie eficientă. Revenind la evaluare, aceasta se face sub aspectul anticorpilor inhibitori, sub aspectul artrozei hemofilice – se întocmeşte un scor de evolutivitate şi există şi abordări terapeutice ale artrozei hemofilice cu protezare.
Aveţi în vedere colaborarea cu un ortoped, care ar trebui să-şi canalizeze preocupările şi spre această afecţiune?
Este o necesitate stringentă. În România, la ora actuală, nu există niciun centru ortopedic care să se ocupe de artroza hemofilică. Vă rog să reţineti acest aspect.
Care este motivul?
Greu de spus! Ori nu s-a dorit, ori nu există interes! Pentru că aceşti bolnavi au dificultăţi sub aspectul posibilităţilor materiale – o proteză este foarte scumpă, la care se adaugă actul în sine. Probabil ar trebui gândit, la nivel de buget, să se aloce fonduri pentru determinarea anticorpilor de factor VIII. Eu am făcut o evaluare a bolnavilor noştri, graţie unei companii. Am descoperit că am doi bolnavi în lotul meu, unul cu un titru foarte mare, 236 unităţi Bethesda, căruia i-am făcut un tratament de inducere a toleranţei imune, cu un rezultat foarte bun, şi un altul la care titrul este moderat, sub 5%, şi care nu necesită tratament de inducere a toleranţei imune.
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica, mai 2014.
