Problema costurilor mari pe care profilaxia le presupune a suscitat interesul cercetărilor, în ideea de a găsi soluţii care să permită cuprinderea cât mai largă a pacienţilor. Sunt disputate trei viziuni. Prima variantă este aşa-zisul tratament „on demand” (la nevoie), de trei ori mai ieftin decât profilaxia regulată din ţările dezvoltate, care rămâne singura modalitate pentru majoritatea populaţiei globului. A doua variantă este utilizarea protocoalelor suedeze sau daneze, cu administrare de 2-3 ori/săptămână de factor VIII, respectiv 6-8 u/per capita, ceea ce înseamnă costuri mari, ce nu pot fi asumate de foarte multe state. O a treia variantă este utilizarea dozelor mici şi repetate (modelul olandez) cu startul profilaxiei cât mai precoce, modalitate care s-a dovedit mai accesibilă economic şi cu rezultate la fel de bune. Este bună şi sub raportul cost/beneficiu, deoarece costurile profilaxiei sunt incomparabil mai mici decât costul tratamentului accidentelor hemoragice. Acestea presupun cantităţi foarte mari de factor VIII, de până la 50-100 u/kgc/zi timp de 5-7 zile pentru fiecare episod hemoragic, la care se adaugă costurile de spitalizare, iar pe termen lung presupun dizabilităţi care necesită protecţie socială şi terapie recuperatorie.
Unul din dezideratele locale ar fi să atingem standardul de 2-3 u/per capita, ceea ce ar însemna creşterea costurilor la nivel naţional de cel puţin patru ori. Experienţa olandeză a demonstrat că dozele intermediare (4-5 u/capita) utilizate în profilaxie oferă o siguranţă de 92%, în timp ce dozele înalte, 7‑9 u/per capita, practicate de protocolul suedez, 96%. Diferenţa nu este semnificativă din punct de vedere statistic.
Cercetările intense din ultimii ani nu au condus încă la realizarea unor produse de factor VIII cu administrare săptămânală. Succesul cercetărilor actuale ar revoluţiona profilaxia hemoragiei din hemofilie, atât economic, cât şi sub aspectul complianţei la tratament.
Acolo unde profilaxia îşi atinge ţinta, durata medie de viaţă a crescut de la 30 – 40 ani la 63 de ani în Marea Britanie, 70 ani în Olanda şi 73 de ani în Canada. Astfel, s-a pus problema abordării bolilor cronice, care la hemofilic au o conotaţie particulară. Se apreciază că 77% din bolnavii cu vârsta peste 65 ani au două sau mai multe boli cronice. Desigur că evoluţia bolii cronice la bolnavul hemofilic va fi marcată de uşurinţa sângerării.
Bolile cardiovasculare, hipertensiunea arterială cu riscul major al hemoragiei cerebrovasculare, bolile renale, ca urmare a hematuriei frecvente la bolnavul hemofilic sunt principalele cauze de morbiditate. Există studii care arată o rată de 29-33% a incidenţei HTA la bolnavul hemofilic faţă de 18% în populaţia generală, iar valorile medii ale presiunii diastolice sunt mai mari decât în populaţia normală, de unde şi riscul accidentelor cerebrovasculare, incomparabil mai mare. Suferinţa renală cronică, la rândul ei afectată de episoadele de hematurie, frecvente la hemofilic (deşi nu este pe deplin elucidat impactul hematuriei asupra funcţiei renale), este frecvent accentuată de nefrotoxicitatea tratamentului infecţiei cu virusul B, C şi HIV (boli mult mai frecvente la hemofilici). Prezenţa inhibitorilor şi utilizarea în schema terapeutică a acidului tranexamic crește mult riscul insuficienţei renale progresive. O puternică relaţie a fost găsită între hipertensiunea arterială şi boala renală cronică la hemofilic.
O latură existenţială importantă o reprezintă viaţa intimă a hemofilicului, concretizată în special prin viaţa sexuală. Subiect tabu până de curând, această latură a vieţii bolnavului cu hemofilie este în măsură să creeze reale probleme comportamentale. Numeroase studii atestă acest fapt şi încearcă să ofere soluţii. În acest context portajul, sau suferinţa determinată de virusul B, C sau HIV, sângerările, dizabilităţile osteoarticulare, durerile cronice la care se adaugă disfuncţiile caracteristice vârstei ridică probleme de ordin psihologic, cu repercursiuni notabile asupra calităţii vieţii.
Pentru vârsta tânără problemele sex-uale se pot limita la sângerări loca-le, zgomote când sunt probleme osteoarticulare şi durerile cronice în sângerările de la nivelul iliopsoasului, foarte frecvente la tineri. La bolnavii infectaţi cu virusul B, C sau HIV, tratamentul reduce potenţa la jumătate. Acelaşi efect se obţine şi când se utilizează antidepresivele. Pentru persoanele mai în vârstă funcţia erectilă este cea mai afectată.
De mare perspectivă se anunţă tera-pia genică, constând în inserţia unei gene funcţionale pe cromozomul X, care să permită sinteza proteinei corespunzătoare factorului deficitar pentru ambele tipuri de hemofilie. Această perspectivă înseamnă o prevenţie eficientă, fie că această proteină sintetizată este nativă, fie că este o versiune de proteină nonimunogenică. Până atunci însă se depun eforturi serioase pentru realizarea unei profilaxii cât mai simple şi confortabile pentru pacient, prin administrarea unui factor stabil, cu posibilitate de autoadministrare, pe cale subcutanată sau chiar orală. Deja există încercări terapeutice pentru substituenţi cu acţiune de lungă durată pentru factorul VIII, factorul IX şi factorul VII, chiar cu administrare subcutanată.
Problema anticorpilor inhibitori pentru factorul VIII sau IX a fost dezbătută pe larg, subliniindu-se faptul că startul precoce al profi-laxiei (la un an sau după prima sângerare) poate limita apariţia inhibitorilor într-un procent de 4 – 20%, uneori chiar până la 52% dintre pacienţi. Este important acest aspect pentru că protocoalele de inducere a toleranţei imune, de regulă asociate cu imunosupresive, dau rezultate pozitive într-un procent de 63‑83% din cazuri.
În cadrul unui congres desfășurat în 2010 la Viena, două lucrări au impresionat auditoriul: în prima, ortopedul spaniol Carlos Rodrigues Merchan a prezentat 92 proceduri chirurgicale, majore şi minore (de la radiosinoviectomii până la protezare ortopedică), în cadrul cărora a utilizat concentratul de complex protrombinic activat în 42 proceduri şi rFVII în 47 de cazuri. În fapt utilizarea acestor preparate a constat în administrarea preoperator a unei doze de 100 u/kg pentru APPC, sau 90-120u/kg rFVII, apoi aceleaşi doze la 6-8 ore postoperator pentru 4-5 zile. Urmare acestor protocoale autorul obţine rezultate bune în 87 de cazuri, rezultate modeste în 4 cazuri şi un eşec. Aceste proceduri au fost efectuate la pacienţi hemofilici cu anticorpi inhibitori pentru factorul VIII.
Hemofilia câștigată – experiența ungară
A doua lucrare, susţinută de dr. Laszlo Nemesz, directorul Centrului naţional pentru Hemofilie din Budapesta, a prezentat un caz de hemofilie câştigată şi a analizat 50 de cazuri asemănătoare îngrijite în 20 de ani de activitate a centrului. Pe baza prelucrării datelor stabileşte o incidenţă anuală a hemofiliei câştigate de 0,2-1,5/100.000 de locuitori, cu manifestări hemoragice impresionante în 80-90% din cazuri şi o rată a deceselor de 10-22%.
Hemofilia câştigată are la origine un mecanism autoimun în care IgG1-IgG4 se constituie în autoanticorpi antifactor VIII, realizând o inhibiţie spontană a acestui factor, consecinţa fiind o hemoragie masivă, generalizată, uneori cu caracter fudroaiant. Boala apare mai ales la bătrâni (aparent fără cauză, ca formă idiopatică), la femeile însărcinate, la neoplazici şi la bolnavii cu colagenoze vasculare. Este o urgenţă majoră, iar tratamentul în sine are două obiective:
1. să stopeze sângerările
2. să înlăture autoanticorpii antifac-tor VIII.
Cele 50 cazuri au fost 28 bărbaţi şi 22 femei, vârsta medie 63 ani, (22 – 85 ani), nivelul factorului VIII < 4%, iar capacitatea inhibitorie de 239 Bu.
Modalităţile teoretice şi practice de abordare terapeutică au permis de‑a lungul timpului trei opţiuni:
1. supradozarea cu factor VIII, care să depăşească nivelul inhibitorilor şi să asigure un titru satisfăcător de factor circulant (dozele sunt extrem de mari)
2. terapia de bypass, prin utilizarea tradiţionalului concentrat de complex protrombinic activat (APCC), sau factor VII activat
3. înlocuirea plasmei bolnavului prin plasmafereză.
Aceste modalităţi terapeutice au fost utilizate în funcţie de posibilităţile terapeutice ale momentului.
După depăşirea episodului hemoragic tratamentul de durată a vizat menţinerea concentraţiei de factor VIII la un nivel de siguranţă, prin administrarea a 30 u/kg/zi o săptămână, apoi 20 u/kg/zi o săptămână şi 15 u/kg/zi pentru încă o săptămână, concomitent cu iniţierea tratamentului imunosupresor, constând în administrarea de ciclofosfamidă 200 mg/zi i.v. până la 2-3 g doză totală, metilprednisolon 100 mg/zi i.v. pentru prima săptămână, scăzând apoi treptat în următoarele două săptămâni (protocolul Budapesta). Pentru cazurile care supravieţuiesc se obţine remisiunea în medie în 5 săptămâni, iar pe parcursul dispensarizării s-au notat 5 recăderi. De notat că inducerea toleranţei imune este absolut obligatorie în abordarea acestor cazuri.
Pentru textul integral vezi editia print Medica Academica, luna Iulie – August 2011.
